Μαυρίδης Χαράλαμπος του Θεοδώρου, MD, MsC, PhDc
ΕΙΣΑΓΩΓΗ
Ένας νέος κορωναϊός(SARS-CoV-2) ανακαλύφθηκε το Δεκέμβριο του 2019, στην Γουχάν της Κίνας. Ο ιός μεταδόθηκε μέσω της επαφής από άνθρωπο σε άνθρωπο με αποτέλεσμα να εξαπλωθεί παγκοσμίως. Η εγκατάσταση της πανδημίας μετρά άνω των 260.000.000 περιπτώσεων νόσησης και άνω των 5.000.000 θανάτων ως σήμερα 1. Η νόσος εμφανίζεται κυρίως με πυρετό, βήχα και δύσπνοια ενώ δευτερευόντως με ανοσμία, δυσγευσία, κεφαλαλγία και γαστρεντερικές διαταραχές2. Η ανακάλυψη εμβολίων και φαρμάκων έγινε επιτακτική ανάγκη καθώς η υγειονομική αναστάτωση προκάλεσε τεράστια κοινωνική ταραχή και οικονομική κατάπτωση. Το γονιδίωμα του SARS-CoV-2 αποτελείται από περίπου 29.903 νουκλεοτίδια και είναι οργανωμένο με την ακόλουθη σειρά 5′ – 3′: (ORF) 1ab, γλυκοπρωτεΐνη ακίδας (S), πρωτεΐνη ORF3a, δομική πρωτεΐνη φακέλου (E), δομική γλυκοπρωτεΐνη μεμβράνης (M), πρωτεΐνη ORF6, πρωτεΐνη ORF7a, πρωτεΐνη ORF7b, πρωτεΐνη ORF8, δομική νουκλεοκαψιδιακή-φωσφοπρωτεΐνη (N) και πρωτεΐνη ORF10 2.
Από την αρχή της πανδημίας έγινε προσπάθεια προσδιορισμού της αρχικής πηγής του ιού καθώς και της φυλογενετικής του ποικιλομορφίας. Μέχρι στιγμής οι παραλλαγές του ιού είναι 5 : η άλφα, η βήτα, η γάμα, η δέλτα και η όμικρον που ανακοινώθηκε πρόσφατα3 .Μία νέα παραλλαγή θεωρητικά αλλά και πρακτικά θα μπορούσε να φέρει μεταλλάξεις στον ανοσολογικό στόχο όπως στη γλυκοπρωτεΐνη της ακίδας (spike), στις θέσεις δέσμευσης των εκκινητών και ανιχνευτών των ολιγονουκλεοτιδίων, μειώνοντας την ευαισθησία των διαγνωστικών εξετάσεων. H νέα παραλλαγή του ιού εν τέλει μπορεί να παρουσιάσει διαφορετική μεταδοτικότητα και μολυσματικότητα 2. Συνήθως η φυσική εξέλιξη των μεταλλάξεων οδηγεί σε νέα στελέχη που προκαλούν ηπιότερα συμπτώματα στους ασθενείς, κάτι που αποτυπώθηκε στην πρώτη εμφάνιση του sars-cov το 20024, 5 . Πριν την καθολική εφαρμογή του μαζικού εμβολιασμού και συγκεκριμένα μέχρι τον Μάρτιο του 2020 η κυριότερη μετάλλαξη του SARS-CoV-2 αφορούσε τις πρωτεΐνες ORF7b και ORF8 2. Μετά την άνοδο των ποσοστών του εμβολιασμού και συγκεκριμένα στην μετάλλαξη Ο οι μεταλλάξεις του SARS-CoV-2 αφορούν κυρίως την πρωτεΐνη της ακίδας, που αποτέλεσε ουσιαστικά τον μοναδικό στόχο των εμβολίων (Εικόνα 1) 6.
Η ακριβής προέλευση του SARS-CoV-2 μέχρι και σήμερα δεν έχει αποδειχθεί 7, παρά τις δεκάδες φυλογενετικές αναλύσεις.
Μιλώντας για ίωση, αντιγόνα και εμβόλια θα πρέπει να θυμηθούμε κάποια βασικά χαρακτηριστικά που αφορούν την λειτουργία του ανοσοποιητικού. Η ανοσιακή απόκριση χωρίζεται σε δύο μέρη. Η μη ειδική ή φυσική ανοσία είναι το ένα και η ειδική ή επίκτητη ανοσία το άλλο. Φυσικά η απόκριση είναι ενιαία. Η ενεργοποίηση της φυσικής ανοσίας στηρίζεται στην αναγνώριση μιας ομάδας αντιγονικών δομών από τα μακροφάγα και τα δενδριτικά κύτταρα. Οι δομές αυτές σχετίζονται με την λοιμογόνο δράση και επιβίωση των παθογόνων, όντας συστατικά των μικροοργανισμών και όχι του ξενιστή. Για την έναρξη της ανοσιακής απάντησης πρώιμα θα πρέπει να γίνει η διάκριση της φύσης του αντιγόνου. Η ειδική ανοσιακή απόκριση επιτελείται από τα λεμφοκύτταρα σε τρεις λειτουργικά διαδοχικές φάσεις. Αρχικά διεκπεραιώνεται η φάση της αναγνώρισης του αντιγόνου, εν συνεχεία η φάση της ενεργοποίησης, όπου τα «παρθένα» (naive) λεμφοκύτταρα αρχικά πολλαπλασιάζονται και διαφοροποιούνται ως προς τα αντιγόνα και τέλος, στη δραστική (εκτελεστική) φάση, τα εκτελεστικά λεμφοκύτταρα εξουδετερώνουν το αντιγόνο. Η ειδική ανοσιακή απόκριση περιλαμβάνει την χυμική και την κυτταρική ανοσία 8.
Η χυμική ανοσία διαμεσολαβείται από τα αντισώματα που παράγονται από τα πλασματοκύτταρα, που είναι διαφοροποιημένα Β-λεμφοκύτταρα. Ο ειδικός έναντι του αντιγόνου κλώνος πλασματοκυττάρων, πολλαπλασιάζεται και έτσι παράγονται πολλά αντισώματα ώστε να εξουδετερώσουν ή να οψωνοποιήσουν το αντιγόνο. Η κυτταρική ανοσία επιτελείται από τα αντιγονοειδικά CD4+ βοηθητικά και CD8+ κυτταροτοξικά Τ-λεμφοκύτταρα. Προϋπόθεση για την ενεργοποίηση των Τ-λεμφοκυττάρων αποτελεί η πρόσληψη του αντιγόνου από τα αντιγονοπαρουσιαστικά κύτταρα (μακροφάγα, δενδριτικά). Μετά την ενεργοποίηση τους τα Τ-λεμφοκύτταρα πολλαπλασιάζονται, διαφοροποιούνται, παράγουν κυτταροκίνες και τελικά καταστρέφουν το παθογόνο. Τα βοηθητικά Τ-λεμφοκύταρα εκκρίνουν IFNy (ThI τύπου 1) επάγοντας την κυτταρική ανοσία IL-4, IL-5 (Th2 τύπου 2) επάγοντας την χυμική ανοσία, συνθέτουν IL-I7 (Τη17) και εμφανίζουν σημαντικό ρόλο στην οξεία φλεγμονή (ρυθμιστικά Τ-λεμφοκύτταρα) καταστέλλοντας την υπέρμετρη ανοσιακή απάντηση με την παραγωγή IL-I0 ή TGF-β. Ο ακρογωνιαίος λίθος της ειδικής ανοσίας είναι η ικανότητα διάκρισης των αυτόλογων στοιχείων από τα δυνητικά παθογόνα. Οτιδήποτε διαταράξει την ομοιοστασία της φυσικής και ειδικής άμυνας ιδιαίτερα στην αναγνώριση «εαυτού – μη εαυτού» ευοδώνει την παθογένεση ανοσολογικά διαμεσολαβούμενων νόσων 8.
Έτσι μπορεί να έχουμε ανεπάρκεια του ανοσιακού μηχανισμού, ως συνέπεια αποτυχίας της φυσιολογικής λειτουργίας του (hiv, αγαμμασφαιριναιμία), δυσλειτουργία ενός κατά τα άλλα ακέραιου ανοσοποιητικού καθώς το ‘’έξυπνο’’ ανοσοποιητικό αναγνωρίζει και εξουδετερώνει τους ‘’εισβολείς’’ με τέτοιο τρόπο ώστε να μην δημιουργούνται δευτερογενώς προβλήματα στον οργανισμό. Ο βαθμός, η έναρξη και η λήξη της ανοσιακής απάντησης πρέπει να ανταποκρίνονται στο εκάστοτε αντιγόνο. Η εκτροπή της φυσιολογικής απόκρισης οδηγεί σε παθολογία. Επιπλέον μία διαταραχή της διακριτικής ικανότητας του ανοσοποιητικού (αυτόλογα / παθογόνα) μπορεί να οδηγήσει σε ιστικές βλάβες αυτοάνοσης αρχής 8.
Σκοπός του άρθρου είναι να αναδείξει τα πραγματικά ερωτήματα που αφορούν την αρχή λειτουργίας του ανοσοποιητικού σε σχέση με την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα των εμβολίων καθώς και την λανθασμένη κατεύθυνση των πολιτικών μέτρων στην διαχείριση της πανδημίας.
ΜΕΘΟΔΟΣ
Για την συγγραφή της παρούσας ανασκόπησης έγινε αναζήτηση στις βιβλιογραφικές βάσεις δεδομένων όπως τα pubmed, medrxiv και google scholar. Επίσης χρησιμοποιήθηκαν βιβλία σε ηλεκτρονική και έντυπη μορφή καθώς και τα επίσημα στατιστικά στοιχεία από το Ηνωμένο Βασίλειο, την Σουηδία και την Ελλάδα. Τέλος έγινε απλουστευμένη στατιστική ανάλυση με βάση τα κρούσματα και προσέγγιση του Number Needed to Vaccinate (NNTV) και του Number needed to harm (ΝΝΗ) των εμβολίων με βάση τα δεδομένα από την φάση 3 και τις καταγραφές των παρενεργειών στην Ευρώπη. Οι λέξεις κλειδιά που χρησιμοποιήθηκαν στις βάσεις δεδομένων ήταν covid-19 vaccines, SARS-CoV, vaccinated, unvaccinated, convalescents, spike protein, ενώ η θεωρία αντλήθηκε από την υπάρχουσα βιβλιογραφία που αφορά την ανοσολογία 8.
ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ
Εμβολιασμένοι, ανεμβολίαστοι, κρούσματα και μεταδοτικότητα.
Πρώιμα και συγκεκριμένα τον Φεβρουάριο του 2021 στην Γερμανία είχαμε την πρώτη επίσημη δημοσίευση λοίμωξης εμβολιασμένου (mrna BNT162b2) προσωπικού υγείας από την παραλλαγή Β του ιού και ενώ είχε υψηλό τίτλο αντισωμάτων. Η λοίμωξη μεταδόθηκε στον μη εμβολιασμένο σύντροφο. Η μετάδοση επιβεβαιώθηκε εργαστηριακά (αλληλουχία νουκλεοτιδίων) 9.
Στις Η.Π.Α έρχεται μία ακόμη πρώιμη μελέτη που εξέτασε τα δείγματα 24 στρατιωτικών πλήρως εμβολιασμένων που βρέθηκαν θετικοί στον SARS-CoV-2(14 υγειονομικοί), μεταξύ Μαρτίου και Μαΐου του 2021. Χαρακτηριστική ήταν η υψηλή συγκέντρωση ζώντων ιών που δείχνει την δυνατότητα μετάδοσης της νόσου από πλήρως εμβολιασμένα άτομα 10.
Σύμφωνα με τον Riemersma et al. μετά από τον έλεγχο 699 θετικών δειγμάτων (310 εμβολιασμένοι, 389 ανεμβολίαστοι), δεν βρέθηκε καμία διαφορά στο ιικό φορτίο των 2 ομάδων. Η μελέτη αφορούσε ασθενείς με SARS-CoV-2 (Δέλτα)11.
Συνεχίζοντας με την μελέτη από την Καλιφόρνια όπου συγκρίθηκε το ιικό φορτίο ασυμπτωματικών, συμπτωματικών, εμβολιασμένων και ανεμβολίαστων σε συνολικά 869 δείγματα, δεν καταγράφηκε καμία σημαντική διαφορά μεταξύ εμβολιασμένων και ανεμβολίαστων είτε σε συμπτωματικούς είτε σε ασυμπτωματικούς ασθενείς. Η συλλογή έγινε από τον Ιούνιο έως τον Αύγουστο του 2021 όπου επικρατούσε η παραλλαγή Δέλτα του ιού12 .
Η αναδρομική μελέτη κοόρτης από την Σουηδία συμπεριέλαβε 1.684.958 περιπτώσεις ατόμων εμβολιασμένων με ChAdOx1 nCoV-19, mRNA-1273 ή BNT162b2 και ανεμβολίαστων (842,974 εμβολιασμένοι και 842,974 ανεμβολίαστοι, 12 Ιαν – 4 Οκτ 2021). Συνοπτικά, τα αποτελέσματα υποδεικνύουν σημαντική μείωση της προστασίας από το εμβόλιο για συμπτωματική λοίμωξη Covid-19, σε όλες τις υποομάδες και αξιοσημείωτη μείωση της προστασίας από σοβαρή νόσηση σε άνδρες, ηλικιωμένα άτομα και άτομα με συννοσηρότητες. Όπως φαίνεται στους πίνακες, μετά τους 6 μήνες οι εμβολιασμένοι άντρες έχουν οριακά μεγαλύτερη πιθανότητα νόσησης ή θανάτου από τους ανεμβολίαστους (IR/100000 person – days, 0.15 και 0.13 αντίστοιχα)13.
Η επόμενη έρευνα έρχεται από το Βιετνάμ και αφορά υγειονομικούς πλήρως εμβολιασμένους. Στο διάστημα 11 με 25 Ιουνίου 2021 69 εργαζόμενοι σε υγειονομική δομή βρέθηκαν θετικοί στον SARS-CoV-2. Όλοι ανέρρωσαν και 1 χρειάστηκε οξυγονοθεραπεία. Κατά την εξέταση 23 δειγμάτων από ισάριθμους ασθενείς, βρέθηκε η παραλλαγή Δ με διαφορετική φυλογενετική ακολουθία από αυτήν που υπήρχε στην κοινότητα την ίδια περίοδο, υποδηλώνοντας συνεχιζόμενη μετάδοση μεταξύ των εργαζομένων. Τα ιικά φορτία των “πρωτοποριακών” κρουσμάτων μόλυνσης της παραλλαγής Δ ήταν 251 φορές υψηλότερα από αυτά των περιπτώσεων που είχαν μολυνθεί με παλιά στελέχη που εντοπίστηκαν μεταξύ Μαρτίου-Απριλίου 2020 14.
Μία ακόμη μελέτη στο Barnstable εξέτασε τα 469 δείγματα ασθενών με SARS-CoV-2 που εμφανίστηκαν τον Ιούλιο του 2021. Το 74% των λοιμώξεων εμφανίστηκε σε πλήρως εμβολιασμένα άτομα. Οι εμβολιασμένοι δεν είχαν καμία διαφορά στο ιικό φορτίο από τους ανεμβολίαστους (κυρίως παραλλαγή Δ) 15.
Επιπρόσθετα μία μελέτη από την Φινλανδία που αφορούσε υγειονομική δομή, παρατήρησε την μετάδοση και διασπορά της νόσου σε ασθενείς από εμβολιασμένο προσωπικό. Εν κατακλείδι, οι συγγραφείς συμπεραίνουν ότι αυτή η επιδημία απέδειξε πως παρά τον πλήρη εμβολιασμό του προσωπικού που είχε επαφή με τους ασθενείς, εμφανίστηκαν σημαντικές ενδονοσοκομειακές λοιμώξεις από την παραλλαγή Δ, με δευτερογενή μετάδοση της νόσου16.
Παρομοίως η μελέτη από το Ισραήλ έδειξε ενδονοσοκομειακή έξαρση της νόσου με SARS-CoV-2(Δέλτα) σε ασθενείς και προσωπικό με το 96.8% να είναι πλήρως εμβολιασμένοι17.
Άλλη μία μελέτη που δημοσιεύθηκε στο Lancet (infectious diseases) έδειξε ότι τα πλήρως εμβολιασμένα άτομα έχουν μέγιστο ιικό φορτίο παρόμοιο με τα μη εμβολιασμένα, ενώ μπορούν να μεταδώσουν τη λοίμωξη SARS-CoV-2(Δέλτα) στις επαφές τους ακόμη και αν είναι πλήρως εμβολιασμένες18 .
Η μελέτη που έγινε στην χώρα μας, αφορούσε την B.1.1.7(Α) παραλλαγή του ιού . Το ιικό φορτίο των εμβολιασμένων και μη εμβολιασμένων υγειονομικών δεν διαφέρει19, έχοντας υπόψιν πως η αποτελεσματικότητα των εμβολίων στην παραλλαγή Α είναι η μέγιστη που θα μπορούσαν να έχουν.
Επίσης όπως αναφέρεται και στο Ηνωμένο Βασίλειο από το UK Health Security Agency το ιικό φορτίο των εμβολιασμένων είναι παρόμοιο με των ανεμβολίαστων20 .
Αντίστοιχα μία μελέτη στις Η.Π.Α που εξέτασε τις περιπτώσεις του UCSDH (νοσοκομείο Σαν Ντιέγκο) κατέγραψε τα περιστατικά συμπτωματικής νόσησης SARS-CoV-2 στο διάστημα Μάιος – Ιούλίος 2021. Εντύπωση έκανε το γεγονός ότι ενώ οι εμβολιασμοί των υγειονομικών από το 76,3% έφτασαν στο 86,7%, αντίστοιχα τα ποσοστά συμπτωματικής νόσου στους πλήρως εμβολιασμένους από 21.4 % έφτασαν στο 75.2%, με την έξαρση της παραλλαγής Δ21 .
Ας δούμε ενδεικτικά και την συγκριτική μελέτη που αφορά την μετάλλαξη Δ του ιού ανάμεσα σε πλήρως εμβολιασμένους (mRNA BNT162b2) και ανεμβολίαστους που είχαν νοσήσει από κορωναϊό. Σύμφωνα με την έρευνα οι εμβολιασμένοι (Ιανουάριος – Φεβρουάριος 2021 ολοκλήρωση του εμβολιασμού) είχαν 13 φορές μεγαλύτερο κίνδυνο να νοσήσουν σε σχέση με τους ανεμβολίαστους που είχαν νοσήσει στο διάστημα Ιαν-Φεβ του2021. Ο κίνδυνος συμπτωματικής νόσου ήταν 5 φορές υψηλότερος ακόμη και από αυτούς που είχαν νοσήσει από τον Μάρτιο του 2020. Ο κίνδυνος νοσηλείας ήταν επίσης υψηλότερος στην ομάδα των εμβολιασμένων. Το διάστημα παρακολούθησης ήταν Ιούνιος με Αύγουστος του 202122 .
Πρόσφατα μία μελέτη από το Ισραήλ ανάλυσε τα στοιχεία που δημοσίευσε την 1η Νοεμβρίου 2021 το ισραηλινό Υπουργείο Υγείας σχετικά με την επιστροφή Ισραηλινών μέσω του εθνικού αεροδρομίου. Η ανάλυση υποδεικνύει ότι το ποσοστό θετικότητας (αριθμός κρουσμάτων δια του αριθμού των εξετάσεων) μεταξύ της εμβολιασμένης ομάδας καθ’ όλη τη διάρκεια Αυγούστου-Οκτωβρίου είναι μόνο 1,54 φορές μικρότερο από το αντίστοιχο ποσοστό μεταξύ της ανεμβολίαστης ομάδας. Πιο συγκεκριμένα, σε σύγκριση με την ομάδα των μη εμβολιασμένων, η ομάδα των εμβολιασμένων έχει σημαντικά υψηλότερο ποσοστό θετικότητας κατά τη διάρκεια του Αυγούστου και στη συνέχεια έπεσε. Εδώ να σημειώσουμε ότι ‘’πάσο’’ στο Ισραήλ έχουν μόνο όσοι έχουν κάνει την αναμνηστική τρίτη δόση εφόσον έχει παρέλθει το διάστημα των 6 μηνών από την προηγούμενη. Οι συγγραφείς καταλήγουν στο ότι ενώ το Υπουργείο ανέφερε προστασία πάνω από 90% στα άτομα που κάνουν την αναμνηστική δόση η προστασία φαίνεται να είναι κοντά στο 60% στην καλύτερη περίπτωση. Το γεγονός αυτό εγείρει σοβαρές ανησυχίες για το νέο πράσινο πάσο καθώς φαίνεται αναποτελεσματικό στην πρόληψη της εξάπλωσης της λοίμωξης SARS-CoV-2, εκθέτοντας σε κίνδυνο άτομα υψηλού κινδύνου23 .
Τα τελευταία δεδομένα από το Ηνωμένο Βασίλειο δείχνουν πως μεταξύ των οικιακών επαφών η μετάδοση της νόσου ήταν 25% όταν το αρχικό κρούσμα ήταν εμβολιασμένο μέλος και 23% αντίστοιχα σε ανεμβολίαστο 24. Το ιικό φορτίο δεν διέφερε σε σχέση με τον εμβολιασμό ούτε σε σχέση με την παραλλαγή του ιού.
Στη Γερμανία πλέον το ποσοστό των συμπτωματικών κρουσμάτων COVID-19 μεταξύ των πλήρως εμβολιασμένων είναι 58,9% δείχνοντας πως η πιθανή πηγή μετάδοσης του sars-cov-2 είναι οι πλήρως εμβολιασμένοι. Μεταξύ της 39ης και της 42ης εβδομάδας από τα συνολικά 100.160 κρούσματα COVID-19 μεταξύ πολιτών ηλικίας 60 ετών και άνω, τα 89.821 εμφανίστηκαν μεταξύ των πλήρως εμβολιασμένων (89,7%) και τα 3.395 μεταξύ των ανεμβολίαστων (3,4%) 24.
Στο Ισραήλ αναφέρθηκε ενδονοσοκομειακή επιδημία στην οποία συμμετείχαν 16 υγειονομικοί, 23 ασθενείς και δύο μέλη των οικογενειών τους. Η πηγή ήταν ένας πλήρως εμβολιασμένος ασθενής με COVID-19. Το ποσοστό εμβολιασμού ήταν 96,2% μεταξύ όλων των εκτεθειμένων ατόμων (151 υγειονομικοί και 97 ασθενείς). Δεκατέσσερις πλήρως εμβολιασμένοι ασθενείς νόσησαν σοβαρά ή πέθαναν, ενώ οι δύο ανεμβολίαστοι ασθενείς εμφάνισαν ήπια νόσο 24.
Το Κέντρο Ελέγχου και Πρόληψης Νοσημάτων των ΗΠΑ (CDC) χαρακτήρισε τέσσερις από τις πέντε πρώτες κομητείες με το υψηλότερο ποσοστό πλήρως εμβολιασμένου πληθυσμού (84,3 – 99,9%) ως κομητείες “υψηλής” μετάδοσης 24.
ΑΝΟΣΙΑΚΗ ΑΠΑΝΤΗΣΗ ΣΕ ΝΟΣΗΣΗ ΚΑΙ ΕΜΒΟΛΙΑΣΜΟ
Χυμική και κυτταρική ανοσία μετά από νόσηση
Η μελέτη των Hassen Kared et al. σε 30 αναρρωθέντες από το νέο-κορωνοϊό, έδειξε μια συντονισμένη και δυναμική ανοσοαπόκριση που χαρακτηρίζεται από μείωση της φλεγμονής, αύξηση του τίτλου εξουδετερωτικών αντισωμάτων και διαφοροποίηση των CD8+ Τ-κυττάρων, κάτι που μπορεί να είναι το κλειδί για την ανάπτυξη ανθεκτικής προστασίας25 .
Η άμυνα σε σχέση με τα ειδικά Τ-λεμφοκύτταρα έναντι του SARS-CoV-2 είναι λειτουργική ακόμη και στους ασυμπτωματικούς26 . Η κυτταρική ανοσία είναι πολύ σημαντική καθώς παρέχει μακροχρόνια προστασία και μπορεί να αποτρέψει σοβαρή λοίμωξη στο μέλλον27 . Ειδικά Τ-λεμφοκύτταρα μνήμης εναντίον δομικών πρωτεΐνων (Μ+Ν) του SARS-Co-V(2003) παραμένουν έως και 11 χρόνια μετά την πρώτη μόλυνση28 . Χαρακτηριστική ήταν η ανακάλυψη cd4 και cd8 T-λεμφοκυττάρων ειδικών για την πρωτεΐνη Ν με 17 χρόνια μνήμης σε ασθενείς που νόσησαν από τον SARS (2003) με διασταυρούμενη αντίδραση έναντι του νέου κορωναϊού 29.
Η απόκριση των CD4 και CD8 Τ-κυττάρων μετά από λοίμωξη SARS-CoV-2 είναι ισχυρή, εμφανίζοντας δραστηριότητα έναντι πολλαπλών επιτόπων της πρωτεΐνης της ακίδας του ιού. Για παράδειγμα, τα κύτταρα CD8 ανταποκρίνονται σε 52 επιτόπους και τα CD4 ανταποκρίνονται σε 57 επιτόπους, έτσι ώστε μεταλλάξεις στις παραλλαγές του ιού δεν μπορούν να ξεφύγουν από μια τόσο ισχυρή και με εύρος απόκριση των Τ-κυττάρων30 .
Μία ενδιαφέρουσα μελέτη εξέτασε 7 οικογένειες που είχαν από ένα επιβεβαιωμένο ασθενή με ήπια συμπτώματα. Όλοι οι ασθενείς ανέπτυξαν αντισώματα κατά του SARS-CoV-2 και σημαντική απόκριση Τ-λεμφοκυττάρων, ανιχνεύσιμη έως και τουλάχιστον 69 ημέρες μετά την έναρξη των συμπτωμάτων. Έξι από τις οκτώ επαφές των ασθενών στις οικογένειές τους ανέφεραν συμπτώματα, χωρίς ωστόσο να επιβεβαιωθεί η νόσος. Οι ορολογικές εξετάσεις των επαφών ήταν αρνητικές, όμως ανευρέθηκαν Τ-λεμφοκύτταρα ειδικά για τον ιό. Η απόκριση των Τ-κυττάρων μπορεί να είναι πιο ευαίσθητος δείκτης έκθεσης στο SARS-CoV-2 από τα αντισώματα. Η ανίχνευση μόνο των αντισωμάτων SARS-CoV-2 μπορεί να οδηγήσει σε σημαντική υποεκτίμηση της προηγούμενης έκθεσης στον ιό31 .
Τα αντισώματα από μόνα τους δεν αποτελούν προγνωστικό παράγοντα προστασίας. Υπάρχουν πολλοί μηχανισμοί ανοσίας σε ένα άτομο όχι μόνο σε επίπεδο αντισωμάτων, αλλά και σε επίπεδο κυτταρικής ανοσίας. Είναι γνωστό ότι η μόλυνση SARS-CoV-2 προκαλεί ειδική και ανθεκτική ανοσία των Τ-κυττάρων, η οποία στοχεύει τις πρωτεΐνες της ακίδας σε πολλαπλές θέσεις (επιτόπους) καθώς και άλλες πρωτεΐνες έναντι του SARS-CoV-2. Η ευρεία ποικιλία της αναγνώρισης ιών από τα Τ-κύτταρα χρησιμεύει για την ενίσχυση της προστασίας των παραλλαγών του SARS-CoV-2, με αναγνώριση τουλάχιστον των άλφα (B.1.1.7), βήτα (B.1.351) και γάμα (P.1) παραλλαγών του. Οι ερευνητές ανακάλυψαν επίσης ότι τα άτομα που ανέρρωσαν από τη μόλυνση από SARS-CoV το 2002–03 συνεχίζουν να έχουν Τ κύτταρα μνήμης που αντιδρούν στις πρωτεΐνες SARS-CoV 17 χρόνια μετά την εμφάνιση. Επιπλέον, η απόκριση των Β-κυττάρων μνήμης στον SARS-CoV-2 εξελίσσεται μετά τη μόλυνση, κάτι που συνάδει με μακροχρόνια προστασία 32.
Ακόμη μία έρευνα έδειξε ότι τα ειδικά Τ-λεμφοκύτταρα μνήμης των ασθενών που μολύνθηκαν από SARS-CoV-2 διατηρούνται έχοντας τη δυνατότητα διαφοροποίησης για τουλάχιστον 10 μήνες, ανεξάρτητα της σοβαρότητας της πρωταρχικής λοίμωξης33
Δραστικά Τ-λεμφοκύτταρα εναντίον του SARS-CoV-2 είναι πιθανό να υπάρχουν σε πολλά άτομα λόγω προηγούμενης έκθεσης σε ιούς γρίπης και κυτταρομεγαλοϊού34 .
Η λειτουργική απόκριση των ειδικών Τ-λεμφοκυττάρων για τον SARS-CoV-2 διατηρείται τουλάχιστον έξι μήνες μετά τη μόλυνση είτε αυτή ήταν συμπτωματική είτε ασυμπτωματική35 .
Στην Αυστραλία μετά από έλεγχο 41 ασθενών διαπίστωσαν ότι τα ειδικά για την ακίδα αντισώματα, τα Β-κύτταρα μνήμης και τα βοηθητικά T-κύτταρα αυξάνονται σταθερά μετά από λοίμωξη SARS-CoV-2, παρουσιάζοντας ισχυρή χυμική ανοσία καθώς και εξουδετερωτική δραστηριότητα στο πλάσμα 36.
Οι περισσότεροι από τους 256 ασθενείς με SARS-CoV-2 απόκτησαν ανοσία μετά τη μόλυνση όπως έδειξε άλλη μία μελέτη στις ΗΠΑ. Τα εξουδετερωτικά αντισώματα φαίνεται να έχουν χρόνο ημιζωής >200 ημέρες. Τα Β-κύτταρα μνήμης εναντίον της ακίδας επιμένουν μετά τη μόλυνση. Επίσης παρατηρήθηκε παραγωγή CD4 και CD8 Τ-κυττάρων εναντίον διαφόρων επιτόπων37 .
Στην ίδια κατεύθυνση ήταν τα αποτελέσματα άλλης μίας εργασίας που εξέτασε 15 ασθενείς με ήπια συμπτωματολογία. Διαπιστώθηκε παραγωγή Β και Τ λεμφοκυττάρων μνήμης για τον SARS-CoV-2. Ειδικά τα Β-λεμφοκύτταρα βρέθηκαν να αυξάνονται με την πάροδο του χρόνου 38.
Τα περισσότερα άτομα που μολύνονται από SARS-CoV-2 αναπτύσσουν rMBC(Β-κυτ. μνήμης) ειδικά για τον S-RBD(υποδοχέα πρόσδεσης, ακίδας) είτε νοσούν σοβαρά είτε ήπια. Έτσι μιλάμε για ανθεκτική ανοσία που προκαλείται μετά από ήπια ή σοβαρή νόσο 39.
Σε συμφωνία με τα προηγούμενα είναι και τα αποτελέσματα από 203 ασθενείς στην Δανία. Η συντριπτική πλειοψηφία των νοσούντων ανέπτυξε κυτταρική και χυμική ανοσία40 .
Άλλη μία έρευνα στην Αυστραλία έδειξε ότι όλοι οι ασθενείς της μελέτης δημιούργησαν ειδικά Β-κύτταρα μνήμης που αφορούσαν τα αντιγόνα της ακίδας και τα νουκλεοκαψιδικά αντιγόνα. Το διάστημα παρακολούθησης ήταν 242 ημέρες41 .
Μετά από την λοίμωξη SARS-CoV-2 παράγονται Β-λεμφοκύτταρα που συνεχίζουν να εξελίσσονται για τουλάχιστον ένα χρόνο. Κατά τη διάρκεια αυτής της περιόδου, τα Β-κύτταρα μνήμης εκφράζουν ολοένα και πιο ισχυρά αντισώματα που είναι ανθεκτικά σε μεταλλάξεις που βρίσκονται σε παραλλαγές του ιού 42.
Εντυπωσιακά ήταν τα αποτελέσματα σε περιοχή της Ινδίας. Μελετήθηκαν 42 μη εκτεθειμένοι στον SARS-CoV-2 υγιείς και 28 με ήπια συμπτώματα. Το συμπέρασμα των επιστημόνων ήταν ότι υπάρχει σε σχετικά υψηλό ποσοστό προϋπάρχουσα όσο και επίμονη για τουλάχιστον 5 μήνες ανοσολογική μνήμη στον ινδικό πληθυσμό43.
Άλλη μία έρευνα στις ΗΠΑ έδειξε ότι τα Β-κύτταρα μνήμης στο περιφερικό αίμα υπάρχουν στην συντριπτική πλειοψηφία όλων των ατόμων με προηγηθείσα λοίμωξη SARS-CoV-2, συμπεριλαμβανομένων εκείνων που εμφάνισαν ασυμπτωματική ή ήπια νόσο. Το εύρημα αυτό δίνει αισιοδοξία σχετικά με τον περιορισμό της νόσου και των παραλλαγών της 44.
Πολυάριθμες αναφορές δείχνουν το πόσο σημαντική είναι ανοσία των Τ-κυττάρων. Σημαντική δεν είναι μόνο γιατί παρέχει αυξημένη προστασία για επαναμόλυνση αλλά και για την ομαλή ανάρρωση από τον SARS-CoV-245 . Αξιοσημείωτο είναι ότι πολλές φορές και οι στενές επαφές των ασθενών είναι σε θέση να αποκτήσουν ανοσία Τ-κυττάρων έναντι του SARS-CoV-2, παρά το γεγονός ότι δεν είχαν ανιχνεύσιμη λοίμωξη45 .
Μια προοπτική μελέτη με ανάλυση 228 ασθενών που ανάρρωσαν από τον SARS-CoV-2 έδειξε ότι η ανοσολογική μνήμη αποκτάται στα περισσότερα άτομα που έχουν μολυνθεί και διατηρείται για τουλάχιστον 11 μηνες46 .
Ειδική μελέτη για τα cd8 T-λεμφοκύτταρα έγινε σε 21 δότες που είχαν ήπια νόσο SARS-CoV-2. Τα ειδικά CD8+ Τ-λεμφοκύτταρα όχι μόνο επέμεναν αλλά διαφοροποιούνταν συνεχώς με συντονισμένο τρόπο. Η κατάσταση αυτή είναι χαρακτηριστική της μακρόχρονης, αυτοανανεούμενης ανοσιακής μνήμης47 .
Άλλη μία μελέτη έδειξε ότι τα β-λεμφοκύτταρα μνήμης παραμένουν σταθερά στους ασθενείς με προηγηθείσα λοίμωξη SARS-CoV-2 για 12 μήνες. Το γεγονός αυτό δείχνει ότι η ανοσία σε άτομα που ανάρρωσαν θα είναι μακροχρόνια48 . Η πλειοψηφία των ασθενών με ήπια συμπτωματολογία διατηρούν τα Τ-βοηθητικά και τα Τ-κύτταρα μνήμης για τουλάχιστον 1 χρόνο 49.
Υπενθυμίζουμε ότι η φυσική ανοσία δεν είναι μονομερής καθώς δεν στοχεύει σε ένα επίτοπο. Ενδεικτικά αναφέρουμε τα αποτελέσματα μελέτης όπου έδειξε ότι αναγνωρίστηκαν Τ-κύτταρα CD8+ και CD4+ ειδικά για τον SARS-CoV-2 στο ~70% και στο 100% των ασθενών που αναρρώνουν, αντίστοιχα. Η απόκριση των CD4+ Τ κυττάρων στην ακίδα, ήταν ισχυρή και συσχετίστηκε με το μέγεθος των τίτλων IgG και IgA κατά του SARS-CoV-2. Οι πρωτεΐνες M, spike και N αντιπροσώπευαν η καθεμία το 11%-27% της συνολικής απόκρισης CD4+, επιπρόσθετα παρατηρήθηκε στόχευση στα nsp3, nsp4 των ORF3a και ORF8. Για τα CD8+ Τ-κύτταρα, αναγνωρίστηκε δραστικότητα έναντι της ακίδας και της M πρωτεΐνης, με τουλάχιστον οκτώ στοχευμένες περιοχές των ORFs του SARS-CoV-2 50.
Η μελέτη των Jackson S. Turner και συν. έδειξε ότι οι νοσήσαντες με SARS-CoV-2 πέρα από την παραγωγή Β-κυττάρων μνήμης αποθηκεύουν και πλασματοκύτταρα μακράς διάρκειας στο μυελό των οστών51 .
Αντισώματα μετά από νόσηση
Αφού εξετάσαμε αρκετές μελέτες που αφορούν την χυμική και κυτταρική ανοσία με βάση τα Τ και Β λεμφοκύτταρα θα ερευνήσουμε την βιβλιογραφία στον ορίζοντα των αντισωμάτων. Να τονίσουμε βέβαια ότι η απουσία συγκεκριμένων αντισωμάτων στον ορό δεν σημαίνει απουσία ανοσολογικής μνήμης52 την οποία όπως είδαμε την αποκτούν οι ασθενείς μετά από νόσηση.
Όπως απέδειξαν και οι ερευνητές από το πανεπιστήμιο του Ρότσεστερ η λοίμωξη SARS-CoV-2 δημιουργεί τόσο IgG-αντισώματα όσο και igG-MBCs(Β-κύτταρα μνήμης) έναντι της περιοχής δέσμευσης του υποδοχέα και της υπομονάδας S2 της ακίδας στους ασθενείς. Έτσι, ακόμη και αν τα επίπεδα αντισωμάτων μειωθούν, τα μακρόβια MBC παραμένουν για να ξεκινήσουν την ταχεία παραγωγή αντισωμάτων παρέχοντας προστασία53. Ακόμη και αν βρεθούν χαμηλοί τίτλοι στο πλάσμα, σε άτομα που ανάρρωσαν από SARS-CoV-2, τα αντισώματα σε τρεις διακριτούς επιτόπους του τομέα δέσμευσης του υποδοχέα(ακίδας) εξουδετέρωσαν τον ιό στις μισές μέγιστες ανασταλτικές συγκεντρώσεις (IC50 values 2 ng ml-1) 54. Ακόμη και προϋπάρχοντα αντισώματα έναντι του κορωναΐού του κοινού κρυολογήματος (Ηcovs) θα μπορούσαν να έχουν προστατευτική δράση έναντι της λοίμωξης SARS-CoV-255 .
Αρχικά σε μία δεξαμενή 30082 ασθενών με ήπια-μέτρια νόσο SARS-CoV-2 φάνηκε ότι τα εξουδετερωτικά αντισώματα έναντι της πρωτεΐνης της ακίδας παραμένουν για τουλάχιστον 5 μήνες μετά από την λοίμωξη56 .
Μία άλλη μελέτη της Οξφόρδης που έγινε σε 12.541 υγειονομικούς που είχαν νοσήσει έδειξε την παρουσία αντισωμάτων IgG κατά της ακίδας ή αντι-νουκλεοκαψιδίακών για τουλάχιστον 6 μήνες με τον κίνδυνο επαναλοίμωξης SARS-CoV-2 να παραμένει πολύ χαμηλός 57.
Τα ίδια αποτελέσματα εμφάνισαν άλλοι ερευνητές καθώς τα IgG έναντι της πρωτεΐνης της ακίδας ήταν σχετικά σταθερά για παραπάνω από 6 μήνες. Τα ειδικά Β-λεμφοκύτταρα μνήμης για την ακίδα ήταν πιο άφθονα στους 6 μήνες από ότι στον 1 μήνα μετά την έναρξη των συμπτωμάτων. Η χυμική και κυτταρική ανοσία παρέμεινε για τουλάχιστον 8μήνες58 .
Το διάστημα της παρουσίας των αντισωμάτων φαίνεται να είναι πιο μεγάλο. Ερευνητές έδειξαν ότι το 87,7% των ασθενών (39,086 μελετήθηκαν) με SARS-CoV-2 διατηρούν τα αντισώματα έναντι της ακίδας για τουλάχιστον 300 ημέρες59 .
Ακόμη μεγαλύτερη σε διάρκεια φάνηκε να είναι η παρουσία αντισωμάτων σε ένα άλλο δείγμα 101 ασθενών.Το 95% αυτών παρουσίασαν ειδικά SARS-CoV-2-IgG και εξουδετερωτικά αντισώματα 12 μήνες μετά την νόσηση. Το 92% αυτών εμφάνισε ειδικά Τ-λεμφοκύτταρα 60.
Η εθνική μελέτη των Νησιών Φερόε έδειξε επίσης ότι τα ειδικά αντισώματα έναντι του SARS-CoV-2 παρέμειναν για τουλάχιστον 12 μήνες μετά την έναρξη των συμπτωμάτων της νόσου, υποδεικνύοντας ότι τα άτομα που ανάρρωσαν προστατεύονται από επαναμόλυνση61 .
Σε μία έρευνα 367 ασθενών με ιστορικό λοίμωξης από το πρωταρχικό (WT – wild type)στέλεχος SARS-CoV-2, παρατηρήθηκαν igG-S(spike) αντισώματα στο 97% των περιπτώσεων για τουλάχιστον 13 μήνες 62.
Ακόμη μία μελέτη στην οποία έγινε διαχρονική ανάλυση των τίτλων των αντισωμάτων Anti-S-RBD IgG σε 32 αναρρωμένους ασθενείς με SARS-CoV-2 μετά από ήπια και μέτρια-σοβαρή λοίμωξη φάνηκε μακρόχρονη παραμονή. Συγκεκριμένα στο 96.8% των ασθενών τα αντισώματα παρέμειναν για τουλάχιστον 14 μήνες μετά την αρχική λοίμωξη 63.
Η πραγματική σημασία των αντισωμάτων έχει δύο κύριους άξονες. Ο ένας έχει να κάνει με την πιθανότητα επαναλοίμωξης και ο άλλος με την πιθανότητα σοβαρής νόσησης σε περίπτωση επαναλοίμωξης. Με βάση τα δεδομένα μιας έρευνας με 7.256 συμμετέχοντες θετικούς (SARS-CoV-2 PCR) εκτιμήθηκε ότι τα επίπεδα αντισωμάτων που σχετίζονται με την προστασία έναντι της επαναλοίμωξης πιθανότατα διαρκούν 1,5-2 χρόνια κατά μέσο όρο και τα επίπεδα που σχετίζονται με προστασία από σοβαρή μόλυνση αρκούν για αρκετά χρόνια64 . Παρόμοια ευρήματα δημοσιεύτηκαν από άλλους ερευνητές ενισχύοντας την πεποίθηση ότι η ανάπτυξη αντισωμάτων μετά από μόλυνση SARS-CoV-2 όχι μόνο προστατεύει από την επαναμόλυνση σε μεγάλο βαθμό, αλλά προστατεύει επίσης από την εξέλιξη σε σοβαρή νόσο σε σπάνια περίπτωση επαναλοίμωξης 65.
Εδώ να τονίσουμε την δυναμική του ανοσοποιητικού μας για άλλη μια φορά καθώς υπάρχει μελέτη που έδειξε ότι τα άτομα που είχαν μολυνθεί προηγουμένως από κάποια πρωταρχική παραλλαγή SARS-CoV-2 παράγουν αντισώματα που εξουδετερώνουν διασταυρούμενα τα αναδυόμενα μεταλλαγμένα στελέχη, με υψηλή ισχύ 66.
Δεδομένα επαναλοίμωξης μετά από φυσική νόσηση.
Εκτός από την ποσοτική και χρονική εξακρίβωση της παρουσίας των Τ,Β-λεμφοκυττάρων και αντισωμάτων χρειάζεται να διερευνήσουμε πως μεταφράζεται αυτή η παρουσία ποσοστιαία, ποιος είναι δηλαδή ο ρυθμός και η πιθανότητα επαναλοίμωξης ή και σοβαρής λοίμωξης σε έναν ασθενή που έχει έρθει σε επαφή με SARS-CoV-2 στο παρελθόν.
Στην μελέτη των Laith J Abu-Raddad et al. 43.044 θετικοί στον κορωναϊό παρακολουθηθήκαν έως και 34,6 εβδομάδες μετά την πρώτη λοίμωξη (διάμεσος χρόνος 16,3 εβδομάδες). Η επαναλοίμωξη ήταν εξαιρετικά σπάνια. Η προστασία έναντι της επαναλοίμωξης ήταν ισχυρή (αποτελεσματικότητα ~ 95%) για τουλάχιστον επτά μήνες. Χαρακτηριστικό της μελέτης ήταν ότι μόλις 1 ασθένησε σοβαρά, 2 με μέτρια συμπτωματολογία ενώ δεν απεβίωσε κανείς67 .
Σε μία άλλη εργασία από τα 149.735 άτομα με τεκμηριωμένη θετική PCR για SARS-CoV-2 μεταξύ Μαρτίου 2020 και Ιανουαρίου 2021, 154 είχαν δύο θετικές PCR με διαφορά τουλάχιστον 100 ημερών. Το ποσοστό επαναμόλυνσης που αντικατοπτρίζουν τα δεδομένα είναι 1 προς 1000 68.
Πολύ ενθαρρυντικά ήταν και τα αποτελέσματα μιας πολύ μεγάλης μελέτης παρατήρησης στην Δανία σε επίπεδο πληθυσμού. Η προστασία της φυσικής ανοσίας για επαναλαμβανόμενη λοίμωξη ήταν συνολικά 77,7%, ανεξάρτητα από την ηλικία και τις συννοσηρότητες, ακόμη και μετά τους 7 μήνες69 .
Η επόμενη μελέτη έγινε σε 12219 υγειονομικούς μετά από νόσηση SARS-CoV-2. Ο σχετικός κίνδυνος να επανεμφανίσουν συμπτωματική λοίμωξη ήταν 0.46 περιπτώσεις ανα 10.000 ημέρες στην ομάδα που δεν εμφάνισε αντισώματα και 0 στην ομάδα που είχε αντισώματα70 .
Πολύ χαμηλά ποσοστά επαναλοίμωξης στους νοσήσαντες, έδειξε και η αναδρομική μελέτη παρατήρησης από την Αυστρία. Χαρακτηριστικά μόλις το 0,03% των ατόμων που είχαν ασθενήσει στο παρελθόν χρειάστηκε νοσηλεία 71.
Ακόμη μία μεγάλη πολυκεντρική μελέτη παρατήρησης από το Ηνωμένο Βασίλειο που συμπεριέλαβε συνολικά 30625 υγειονομικούς έδειξε ότι ο κίνδυνος επαναλοίμωξης ήταν 84% μειωμένος σε ένα διάμεσο διάστημα τουλάχιστον 7 μήνών72 . Οι υγειονομικοί σαφώς διαφέρουν από τον υπόλοιπο πληθυσμό καθώς είναι ομάδα υψηλού κινδύνου.
Αναδρομική μελέτη κοόρτης που συμπεριέλαβε 150.325 με λοίμωξη από SARS-CoV-2 έδειξε οτι η προηγούμενη μόλυνση στους ασθενείς ήταν εξαιρετικά προστατευτική έναντι της επαναμόλυνσης και της συμπτωματικής νόσου. Ενδιαφέρουσα ήταν η παρατήρηση πως αυτή η προστασία αυξήθηκε με την πάροδο του χρόνου 73.
Στην Ιταλία μία ακόμη μελέτη κοόρτης έδειξε ότι οι επαναμολύνσεις στους ασθενείς που έχουν αναρρώσει από SARS-CoV-2 είναι σπάνιες. Χαρακτηριστικά 5 στους 1579 ασθενείς νόσησαν και μόνο ένας νοσηλεύτηκε, ενώ κανείς δεν απεβίωσε. Η φυσική ανοσία στον SARS-CoV-2 φαίνεται να προσφέρει προστασία για τουλάχιστον ένα χρόνο74 .
Μία ακόμη μελέτη ανάμεσα σε υγειονομικούς δεν έδειξε καμία συμπτωματική επαναμόλυνση SARS-CoV-2 στην ομάδα με προηγούμενη νόσηση. Τα ποσοστά θετικότητας στις δοκιμασίες επανελέγχου ήταν 0%. Αυτή η ανοσία διατηρήθηκε για τουλάχιστον 6 μήνες 75.
Επαναμόλυνση εμφανίστηκε στο 0,7% των 9119 ασθενών με προηγούμενη λοίμωξη SARS-CoV-2. Όπως ανέφερε η συγκεκριμένη έρευνα οι παράγοντες που ευνοήσαν την επαναλοίμωξη ήταν το άσθμα και το κάπνισμα 76.
Τα ίδια αποτελέσματα ανέδειξε ανασκόπηση που συμπεριέλαβε 11 μεγάλες μελέτες κοόρτης, Συνολικά στους 615.777 ασθενείς ο κίνδυνος επαναλοίμωξης από το νέο κορωναϊό με την πάροδο του χρόνου ήταν πολύ χαμηλός. Συγκεκριμένα η επαναλοίμωξη ήταν ασυνήθιστη (0%-1,1%), ενώ καμία μελέτη δεν έδειξε αύξηση του κινδύνου με την πάροδο του χρόνου 77.
Μετά από 14 μήνες στο Κατάρ το ποσοστό επαναλοίμωξης ανάμεσα σε 265,779 ασθενείς ήταν 0,5% και ο διάμεσος χρόνος επαναλοίμωξης 277 ημέρες. Κανένας ασθενής δεν απεβίωσε και κανένας δεν νοσηλεύτηκε σε ΜΕΘ 78.
Ακόμη και μετά από συστηματική ανασκόπηση και μεταανάλυση άλλων 54 μελετών, από 18 χώρες, με συνολικά 12.011.447 άτομα, που παρακολουθήθηκαν έως και 8 μήνες μετά την ανάρρωση, η ανίχνευση της ειδικής ανοσολογικής μνήμης έναντι του SARS-CoV-2 παρέμεινε υψηλή (IgG – 90,4%). Τα άτομα που ανέρρωσαν είχαν 0.2% πιθανότητα επαναμόλυνσης 79.
Σύγκριση φυσικής νόσησης και εμβολιασμού
Ένα επιπλέον ερώτημα είναι πως συγκρίνονται οι υπάρχοντες εμβολιασμοί με την φυσική νόσηση με βάση τις βιβλιογραφικές αναφορές. Δεδομένα σε λοιμώξεις από κορωναϊούς σε ζώα και όπως είδαμε σε ανθρώπους αποδεικνύουν τη δημιουργία μιας υψηλής ποιότητας Τ κυτταρικής απάντησης στην προστατευτική ανοσία. Τα προηγούμενα εμβόλια όπως για παράδειγμα της ευλογιάς αποτελούσαν άριστα σημεία αναφοράς για την πρωτογενή ανοσολογική απόκριση στον εμβολιασμό κατά του ιού, επάγοντας CD8 Τ-λεμφοκύτταρα μακράς διάρκειας. Η ταυτοποίηση των επιτόπων που στοχεύουν τα CD4 και CD8 Τ-λεμφοκύτταρα των ασθενών που νόσησαν με SARS-CoV-2 έδειξε ένα εύρος ως προς τους επιτόπους οι οποίοι δεν αφορούν μόνο την πρωτεΐνη της ακίδας. Επιπλέον η απάντηση αυτή είναι διασταυρούμενη με άλλους βητα-κορωνοϊούς. Τα εμβόλια με ιικούς φορείς (πλασμιδιακό dna) και αυτά με το mrna επικεντρώνονται μόνο στην ακίδα. Σε προηγούμενες λοιμώξεις από κορωναϊούς η απάντηση του ανοσοποιητικού εναντίον της ακίδας ήταν περισσότερο κυρίαρχη σε σχέση με το SARS-CoV-280 . Το πιο σημαντικό είναι να κατανοηθεί η σχέση μεταξύ του εύρους, της λειτουργικότητας και της διάρκειας των Τ-λεμφοκυττάρων που προσφέρουν ανοσία ώστε να δημιουργηθούν μη ατελή εμβόλια.
Μετά από έλεγχο που έκαναν κάποιοι ερευνητές από την Νέα Υόρκη διαπίστωσαν κάποιες διαφορές ανάμεσα στα λεμφοκύτταρα που δημιουργούνται από τα εμβόλια και σε αυτά που υπάρχουν στους ασθενείς που νόσησαν. Συγκεκριμένα περισσότερα δραστικά Τ και Β λεμφοκύτταρα εμφανίζουν οι ασθενείς μετά από νόσηση παρά μετά από εμβολιασμό 81.
Όπως έδειξε η σύγκριση ασυμπτωματικών, θετικών SARS-CoV-2 με πλήρως εμβολιασμένους (mrna), η παραγωγή κλώνων Τ-κυττάρων (CD8) ήταν πολύ μεγαλύτερη στην ομάδα της φυσικής νόσησης πιθανώς λόγω της αναγνώρισης ενός ευρύτερου συνόλου ιικών επιτόπων που παρουσιάζονται στον ιό, κάτι που δεν γίνεται με το συγκεκριμένο εμβόλιο 82.
Σημαντική ήταν η μελέτη των Carla Saade και συν. όπου συγκρίθηκε η εξουδετερωτική ικανότητα των αντισωμάτων 3 ομάδων (πλήρως εμβολιασμένοι υγειονομικοί, υγειονομικοί που αρρώστησαν με ήπια συμπτώματα και ασθενείς με σοβαρά συμπτώματα) σε 3 παραλλαγές του ιού SARS-CoV-2. Ενδιαφέρον προκάλεσε η παρατήρηση σημαντικής διαφοράς στην εξουδετέρωτική ικανότητα των αντισωμάτων που εμφάνισαν οι εμβολιασμένοι μεταξύ των παραλλαγών α και βήτα, κάτι που δεν εμφάνισαν όσοι εκτέθηκαν στον ιό 83.
Στο διάστημα Ιανουάριος – Ιούλιος 2021 ερευνήθηκαν δύο ομάδες ασθενών: α) εμβολιασμένοι με δύο δόσεις mrna BNT162b2 και ανεμβολίαστοι με ιστορικό προηγούμενης λοίμωξης SARS-CoV-2. Συνολικά συγκρίθηκε η κινητική των αντισωμάτων ανάμεσα στους 2,653 πλήρως εμβολιασμένους και στους 4,361 ανεμβολίαστους. Οι πλήρως εμβολιασμένοι παρουσιάζουν απότομη και μεγαλύτερη αύξηση των IgG αντισωμάτων σε σχέση με αυτούς που ανάρρωσαν από την νόσο όμως η μείωση τους γίνεται με ρυθμό 40% ανά μήνα σε σχέση με τους νοσήσαντες όπου γίνεται με ρυθμό 5% ανά μήνα 84.
Εντυπωσιακά αποτελέσματα έδειξε μία αναδρομική μελέτη παρατήρησης που σύγκρινε άτομα πλήρως εμβολιασμένα σε σχέση με αυτά που είχαν ιστορικό έκθεσης στον covid-19. Ο κίνδυνος εμφάνισης λοίμωξης για την παραλλαγή Δ βρέθηκε 13 φορές αυξημένος στην ομάδα των εμβολιασμένων. Επίσης ο κίνδυνος συμπτωματικής λοίμωξης βρέθηκε 27 φορέςαυξημένος σε πλήρως εμβολιασμένα άτομα σε σχέση με τα άτομα με φυσική ανοσία. Τέλος η πιθανότητα νοσηλείας στους πλήρως εμβολιασμένους ήταν8φορέςμεγαλύτερη σε σχέση με αυτούς που είχαν φυσική ανοσία 22.
Η πιο πρόσφατη εργασία ανέδειξε την υπεροχή της φυσικής νόσησης στην προστασία από επαναλοίμωξη με sars-cov-2 σε σχέση με τον εμβολιασμό 85.
Ακόμη και την μετάλλαξη Ο η εξουδετερωτική ικανότητα έναντι της παραλλαγής στους ασθενείς που είχαν ιστορικό λοίμωξης sars-cov-2 με μία αναμνηστική δόση εμβολίου βρέθηκε στο 73%, ενώ η αντίστοιχη των πλήρως εμβολιασμένων χωρίς προηγηθείσα νόσηση ήταν 35% 86.
ΣΥΖΗΤΗΣΗ
Αναρτήσαμε κάποιες βασικές γνώσεις για την χυμική και κυτταρική ανοσία, τα λεμφοκύτταρα και τα αντισώματα. Επίσης είδαμε την απάντηση του οργανισμού σε λοίμωξη και εμβολιασμό. Το ανοσοποιητικό μας έχει μεγάλη δυναμική, παρουσιάζοντας δική του ευφυΐα. Η ενεργοποίηση της φυσικής ανοσίας γίνεται με την αναγνώριση των αντιγόνων από τα μακροφάγα και τα δενδριτικά κύτταρα. Τα αντιγόνα είναι συστατικά μόνο των μικροοργανισμών και όχι του ξενιστή. Εδώ προκύπτει ένα ίσως μείζων πρόβλημα με τα προϊόντα (mrna και πλασμιδιακά dna) που ουσιαστικά αλλάζουν τον βασικό ορισμό της ανοσολογίας καθώς ‘’μεταλλάσουν τον ξενιστή υπό την έννοια ότι αποκτά συστατικά του παθογόνου μέσω της μεταγραφής και μετάφρασης (πλασμιδιακό dna) ή μέσω της μετάφρασης (mrna). Για την έναρξη της ανοσιακής απάντησης θα πρέπει να γίνει πρώιμα η διάκριση της φύσης του αντιγόνου. Εδώ προκύπτει ένα άλλο πρόβλημα το οποίο ουσιαστικά είναι μέρος του προηγούμενου. Όταν ο ξενιστής μπαίνει στην διαδικασία να παράγει αντιγόνα ενώ δεν είναι στην φύση του θα ανταποκριθεί σωστά όταν έρθει αντιμέτωπος με το παθογόνο και ιδιαίτερα με τις παραλλαγές αυτού; Είδαμε πως προϋπόθεση για την ενεργοποίηση των Τ-λεμφοκυττάρων είναι η πρόσληψη του αντιγόνου από τα αντιγονοπαρουσιαστικά κύτταρα (μακροφάγα, δενδριτικά). Εδώ καθρεφτίζεται άλλη μία φορά το πιθανό πρόβλημα που προκύπτει με την εν μέρει ‘’μετάλλαξη’’ του ξενιστή μέσω της παραγωγής αντιγόνων, με μία μη εξατομικευμένη διαδικασία, χωρίς δηλαδή να λαμβάνεται υπόψιν το ανοσολογικό προφίλ του κάθε οργανισμού (ξενιστή). Με άλλα λόγια η γέννηση των αντιγόνων από τον ίδιο μας οργανισμό θεωρητικά εγκυμονεί κινδύνους καθώς εν δυνάμει θα μπορούσε να διαταράξει την ‘’έξυπνη’’ και φυσιολογική απόκριση του ανοσοποιητικού.
Όσον αναφορά στην τεχνολογία mrna, οι κίνδυνοι θρόμβωσης και διέγερσης-παραγωγής αυτοαντισωμάτων ήταν γνωστοί87 . Στην πρώτη ουσιαστικά κλινική δοκιμή των mrna εμβολίων στον άνθρωπο, ένας από τους 101 εθελοντές παρουσίασε αυτοάνοση θυρεοειδίτιδα μετά από ένα χρόνο88 . Με την τεχνολογία του mrna επάγεται ισχυρή απόκριση της ιντερφερόνης(τύπου Ι) κάτι που επίσης έχει συσχετιστεί με αυτοανοσία87. Επιπλέον ανησυχία προκαλούν τα λογικά ερωτήματα του χρόνου παραμονής των εκφραζόμενων αντιγόνων, η κατανομή τους σε όργανα ιστούς καθώς και η άμεση πιθανή τοξικότητα των μη αυτόχθονων νουκλεοτιδίων87 . Στον αντίποδα αν και η εφαρμογή των mrna σε ζώα, στα πλαίσια προφύλαξης λοιμωδών νοσημάτων ήταν πολλά υποσχόμενη, η ανοσογονικότητα στους ανθρώπους ήταν πιο μέτρια από ό,τι αναμενόταν. Τα ίδια αποτελέσματα είχαν και τα αντίστοιχα εμβόλια με πλασμιδιακό dna87 .
Η ταχεία ανάπτυξη εμβολίων στα πλαίσια μιας πανδημίας δεν είναι σύμμαχος στην αντιμετώπισή της. Η ιατρική πρέπει να στηρίζεται στην βασική Ιπποκράτεια αρχή του ωφελέειν ή μη βλάπτειν. Μέχρι την έξαρση της πανδημίας από τον νέο κωροναϊό δεν υπήρχαν κλινικές δοκιμές φάσης 3 με την χρήση mrna εμβολίων για την αντιμετώπιση μολυσματικών νόσων87 . Αυτό από μόνο του καθιστά τον σχεδόν μονόδρομο χρήσης των mrna, αδιέξοδο. Όταν δεν υπάρχει μεγάλη εμπειρία στον τομέα της παρασκευής εμβολίων για λοιμώξεις με πλασμιδιακό dna ή mrna, αναπόφευκτα ο σχεδιασμός τους δεν μπορεί να είναι προσεχτικός. Ένας λάθος σχεδιασμός μπορεί να αποφέρει σε κάποιους το σύνδρομο της ενίσχυσης της νόσου όπου έχουμε αντιμετωπίσει στο παρελθόν σε άλλα εμβόλια. Έτσι κάποιοι άνθρωποι όταν εκτεθούν στον ιό θα έχουν αυξημένη θνητότητα και περισσότερες πιθανότητες σοβαρής νόσησης89 . Πρόσφατα σε μορφή προ-δημοσίευσής αναρτήθηκε ένας καινούργιος μηχανισμός πρόκλησης ενίσχυσης της νόσου εξαρτώμενης από αντισώματα90 . Τα ευρήματα αυτά παρέχουν μια νέα προοπτική σχετικά με τον μηχανισμό ADE (antibody-dependent enhancement) του SARS-CoV-2, η οποία μπορεί να συμβάλει στην ανάπτυξη ασφαλέστερων θεραπειών και εμβολίων90 . Αν μη τι άλλο ο συγκεκριμένος και σημαντικός κίνδυνος πρόκλησης ADE θα έπρεπε να γνωστοποιηθεί και στα άτομα των κλινικών μελετών και στους μελλοντικούς ασθενείς μετά την έγκριση του εμβολίου, προκειμένου να πληρούνται τα πρότυπα ιατρικής δεοντολογίας και να δίνεται συγκατάθεση μετά από ενημέρωση91. Υπό αυτές τις συνθήκες, θα πρέπει να εξεταστούν εμβόλια δεύτερης γενιάς με σκευάσματα πρωτεΐνης αιχμής που στερούνται δομικά διατηρημένων επιτόπων που σχετίζονται με ADE92 .
Ο λάθος σχεδιασμός ή η λανθασμένη μετάφραση ή μεταγραφή των mrna και πλασμιδιακών dna αντίστοιχα μπορεί να επιφέρει ακόμη σοβαρότερα προβλήματα. Η παραγωγή μίας ανώμαλης πρωτεΐνης μπορεί να οδηγήσει στην ανάπτυξη εξεργασιών 93. Στην κοινότητα επικράτησε η άποψη πως ειδικά το rna δεν μπαίνει στον πυρήνα του κυττάρου. Η πληροφορία αυτή είναι καταρχήν λανθασμένη. Εδώ και χρόνια είναι γνωστά τα σύμπλοκα των πυρηνικών πόρων όπου γίνεται μεταφορά μορίων από και προς τον πυρήνα. Συγκεκριμένα μέσω των ιμπορτινών-β γίνεται μεταφορά των πρωτεϊνών και του rna 94. Το μοντέλο για την αντίστροφη μεταγραφή του rna του sars-cov-2 και την ενσωμάτωσή του στο γονιδίωμα του κυττάρου έχει περιγραφεί 95. Αξιοσημείωτο είναι το γεγονός πως στα εμβόλια με την τεχνολογία του mrna και πλασμιδιακού dna δεν έγιναν μελέτες σε σχέση με την πιθανή γονοτοξικότητα και καρκινογένεση 96. Η εξέλιξη του καρκίνου καθοδηγείται από γενετικές αλλοιώσεις που συσσωρεύονται με την πάροδο του χρόνου σε βασικά γονίδια που εμπλέκονται στη ρύθμιση των κυττάρων. Υπάρχουν τρεις κύριες κατηγορίες γονιδίων που υφίστανται γενετική αλλαγή, συμβάλλοντας στην ανάπτυξη καρκίνου: τα πρωτο-ογκογονίδια, τα ογκοκατασταλτικά γονίδια και τα γονίδια επιδιόρθωσης DNA 97.
Α) Τα πρωτο-ογκογονίδια είναι φυσιολογικά γονίδια που εμπλέκονται στην κυτταρική ανάπτυξη, τα οποία μέσω μετάλλαξης ή υπερέκφρασης μετατρέπονται σε ογκογονίδια, προκαλώντας την ανάπτυξη καρκίνου. Η μετάλλαξη ή αυξημένη έκφραση των πρωτο-ογκογονιδίων προάγει την ανάπτυξη και τον πολλαπλασιασμό των κυττάρων97.
Β) Τα ογκοκατασταλτικά γονίδια κωδικοποιούν πρωτεΐνες που παίζουν ρόλο σε βασικά ρυθμιστικά σημεία που ελέγχουν την ανάπτυξη και τον πολλαπλασιασμό των κυττάρων. Απενεργοποίηση αυτών των γονιδίων με μετάλλαξη, διαγραφή ή με κάποια άλλη επιγενετική αλλοίωση οδηγεί σε ανεξέλεγκτη ανάπτυξη και πολλαπλασιασμό των κυττάρων. Ένα από τα πιο γνωστά ογκοκατασταλτικά γονίδια είναι το TP53, το οποίο εμπλέκεται στη ρύθμιση του κυτταρικού κύκλου. Η ενεργοποίηση του TP53 σε φυσιολογικά κύτταρα που έχουν υποστεί βλάβη του DNA οδηγεί σε διακοπή του κυτταρικού κύκλου ή, εάν η βλάβη είναι πολύ σοβαρή, μπορεί να οδηγήσει σε απόπτωση. Εάν το TP53 μεταλλαχθεί ή αδρανοποιηθεί, όπως συμβαίνει στους καρκίνους, στα κύτταρα δεν θα διακοπεί ο κυτταρικός τους κύκλος και η απόπτωση δεν θα επισυμβεί. Ένα τέτοιο κύτταρο που δεν λειτουργεί κανονικά θα συνεχίζει να διαιρείται και να αναπτύσσεται ανεξέλεγκτα , προκαλώντας έτσι μια διαταραχή που μπορεί να εξελιχθεί σε καρκίνο.
Γ) Η τελευταία κατηγορία γονιδίων είναι τα γονίδια επιδιόρθωσης του DNA. Αυτά τα γονίδια κωδικοποιούν πρωτεΐνες που επισκευάζουν και διατηρούν συνεχώς τις γενετικές πληροφορίες στο γονιδίωμα. Απενεργοποίηση των γονιδίων επιδιόρθωσης του DNA θα οδηγήσει σε αυξημένες μεταλλάξεις στο γονιδίωμα και πιθανή ενεργοποίηση πρωτο-ογκογονιδίων ή σίγαση των ογκοκατασταλτικών γονιδίων. Οι περισσότεροι κληρονομικοί τύποι καρκίνου συσχετίζονται με ελαττώματα στα γονίδια επιδιόρθωσης του DNA98. Εκτός από το θεωρητικό κομμάτι πρακτικά έχουμε δει πως η υπομονάδα 2 της ακίδας πρωτεΐνης αλληλεπιδρά με τα μόρια που εκφράζονται από το p53 και BRCA1,2 99. Η δυσλειτουργία του p53 και των BRCA1,2 μπορεί να οδηγήσει στην καρκινογένεση καθώς είναι ογκοκατασταλτικές πρωτεΐνες. Επιπλέον φάνηκε πως η πρωτεΐνη της ακίδας προσβάλει τον μηχανισμό επιδιόρθωσης του dna in vitro 100. Πρόσφατα δημοσιεύθηκε περίπτωση ασθενούς με ιστορικό non-Hodgkin λεμφώματος όπου μετά την τρίτη δόση BNT162b2 εμφάνισε ταχεία εξέλιξη της νόσου 101.
Τα εμβόλια που διοχετεύθηκαν στις ανεπτυγμένες χώρες στοχεύουν μόνο στην πρωτεΐνη της ακίδας κάτι που δημιουργεί ανασφάλεια σε ένα βαθμό καθώς όπως είναι γνωστό εδώ και χρόνια τα εμβόλια που σχεδιάζονται με βάση 1 ή λίγους επιτόπους μπορούν να επιφέρουν τα αντίθετα αποτελέσματα οδηγώντας σε χρόνιες φλεγμονώδεις αποκκρίσεις102 .
Το μαθηματικό μοντέλο των Philip Johnson et. Al. έδειξε σε μία νέα βάση ότι τα εμβόλια που ανατρέπουν την ανοσιακή ισορροπία από την εξάντληση του ανοσοποιητικού συστήματος προς την κατεύθυνση της κάθαρσης του ιού μπορεί να αυξήσουν ακούσια την ανοσοπαθολογία103. Αυτή η ανοσοπαθολογία σχετίζεται με τους αρχικούς αριθμούς κυττάρων CD8 ή με τη σταδιακή αποσύνθεση της ανοσολογικής μνήμης έναντι του ιού μετά τον εμβολιασμό103 .
Όπως έχουμε δει μέχρι τώρα οι εμβολιασμένοι νοσούν και μεταδίδουν sars-cov-2. Το γεγονός αυτό καθιστά τους υπάρχοντες εμβολιασμούς ατελείς. Τα επίπεδα της εμβολιαστικής κάλυψης δεν έχουν σχέση με τον αριθμό κρουσμάτων και χώρες με υψηλή εμβολιαστική κάλυψη έχουν περισσότερα κρούσματα104 . Oι εμβολιασμοί για τον SARS-CoV-2 δεν μπορούν να ελέγξουν την εξάπλωσή του ασχέτως από το επίπεδο της εμβολιαστικής κάλυψης και αυτό πλέον φαίνεται στην μεγάλη μελέτη των S.V. Subramanian και A. Kumar μετά από μαθηματική ανάλυση των δεδομένων από 68 χώρες και 2947 κομητείες των ΗΠΑ. Οι ερευνητές τονίζουν ότι ο στιγματισμός των πληθυσμών μπορεί να κάνει περισσότερο κακό παρά καλό. Είναι σημαντικό να ανανεωθούν και άλλες μη φαρμακολογικές προσπάθειες πρόληψης, προκειμένου να επιτευχθεί η ισορροπία του να μάθουμε να ζούμε με το SARS-CoV-2, με τον ίδιο τρόπο που συνεχίζουμε να ζούμε 100 χρόνια μετά από την πανδημία του ιού της γρίπης του 1918, με τις διάφορες εποχιακές μεταβολές του104 .
Σε με εργασία εξετάστηκε το αίμα 32 ηλικιωμένων που επέζησαν από την πανδημία της γρίπης του 1918 (ηλικίας 91 έως 101). Το 100% των ατόμων είχαν εξουδετέρωτική δραστηριότητα έναντι του ιού του 1918 στο ορό (94% έναντι της αιμοσυγκολλητίνης). Οι ερευνητές δημιούργησαν Β λεμφοβλαστικές κυτταρικές σειρές από μονοπύρηνα κύτταρα (περιφερικού αίματος) 8 ατόμων. Τα μετασχηματισμένα κύτταρα (σε 7 από τους 8 δότες) δημιούργησαν αντισώματα που συνδέθηκαν με την αιμοσυγκολλητίνη του 1918, σχεδόν 90 χρόνια μετά την πανδημία. Αυτά τα αντισώματα αντέδρασαν επίσης με το γενετικά παρόμοιο στέλεχος γρίπης H1N1 των χοίρων του 1930 105. Αυτή είναι η κατασκευαστική δυναμική του ανοσοποιητικού μας συστήματος.
Με την φυσική επιλογή στην πάροδο του χρόνου τα στελέχη οποιασδήποτε πανδημίας γίνονται πιο ακίνδυνα106. Το πρόβλημα που ανακύπτει με τους ατελείς εμβολιασμούς είναι πολύ σοβαρό καθώς τα εμβόλια που δεν εμποδίζουν τη μετάδοση της νόσου μπορούν να δημιουργήσουν συνθήκες που ευνοούν την εμφάνιση στελεχών, προκαλόντας σοβαρότερη νόσο σε μη εμβολιασμένους ξενιστές106. Σε αρκετές μελέτες έχει φανεί πως τα ατελή εμβόλια αυξάνουν την εγγενή μολυσματικότητα του παθογόνου στελέχους και οδηγούν σε σοβαρότερη νόσο ιδίως στα ανεμβολίαστα άτομα107. Αυτή η εξέλιξη εξανεμίζει το οποιοδήποτε όφελος σε επίπεδο πληθυσμού, καθώς τα συνολικά ποσοστά θνησιμότητας δεν επηρεάζονται ή ακόμη μπορεί να αυξηθούν107 . Η Ο παραλλαγή του ιού φέρει τις περισσότερες μεταλλάξεις στην περιοχή της ακίδας πρωτεΐνης. Οι “μεταλλάξεις διαφυγής” προκύπτουν συνήθως όταν ο ιός υπόκειται σε επιλεκτική πίεση από αντισώματα που περιορίζουν αλλά δεν εξαλείφουν τον ιικό πολλαπλασιασμό. Υπό αυτές τις συνθήκες, ο ιός μπορεί στη συνέχεια να βρει έναν τρόπο να ξεφύγει από αυτή την πίεση και να αποκαταστήσει την ικανότητά του να αναπαράγεται πιο αποτελεσματικά 108.
Σίγουρα για να παρασκευάσεις αποτελεσματικά εμβόλια πρέπει πρώτα να παρατηρήσεις σωστά την φυσική απάντηση στην νόσο. Τα σωστά μονοπάτια προφανώς θα μας τα δώσει η οργανωμένη μελέτη της φυσικής και κυτταρικής ανοσίας σε ασθενείς μετά από νόσηση SARS-CoV-2109 .
Δυστυχώς για κάποιο λόγο η φυσική άμυνα πολεμήθηκε από τα μέσα μαζικής ενημέρωσης (ΜΜΕ), από πολλούς ακαδημαϊκούς, από πολλούς ιατρούς και από τους πολιτικούς. Τα πιστοποιητικά του εμβολιασμού δεν είχαν ημερομηνία λήξης ενώ της νόσησης είχαν. Μάλιστα επιπλέον ανάγκασαν κάποιον που έχει νοσήσει να κάνει μία αναμνηστική δόση εμβολίου για να λάβει το πιστοποιητικό. Όμως όπως προκύπτει από διάφορες μελέτες όποιος έχει νοσήσει είναι απίθανο να επωφεληθεί από τα εμβόλια110 .Επιπλέον όσοι έχουν νοσήσει εμφανίζουν αυξημένη πιθανότητα επιπλοκών μετά από τον εμβολιασμό111 και παραδόξως μειωμένη κυτταρική ανοσία μετά από 2 δόσεις BNT162b2112 . Όπως έδειξε και μία επιδημιολογική μελέτη η διαφάνεια δεν μειώνει την πρόθεση των εμβολιασμών 113, συνεπώς οι πολιτικοί και κομματικοί φορείς και ειδικά οι ιατροί δεν έχουν λόγο να προπαγανδίζουν. Μπορεί στην πολιτική, η προπαγάνδα να είναι η δεύτερη φύση της όμως στην ιατρική αποτελεί μείζων παράπτωμα. Οι πολίτες με ελεύθερη βούληση, αβίαστα θα πρέπει να αποφασίζουν.
Αρχικά υπήρχε η θεώρηση πως η παραγωγή της ακίδας μέσω μετάφρασης στην περίπτωση των mrna εμβολίων ή μέσω της μεταγραφής και μετάφρασης στην περίπτωση των ιικών φορέων του πλασμιδιακού dna θα γίνεται μόνο στα μυϊκά κύτταρα του δελτοειδούς μυός. Αυτή η θεωρία καταρρίφθηκε καθώς η ακίδα πρωτεΐνη βρέθηκε να κυκλοφορεί στο αίμα των εμβολιασμένων μέχρι και την 2η δόση 114. Πρόσφατα ανακαλύφθηκε ότι η ακίδα κυκλοφορεί για τουλάχιστον 4 μήνες μετά τον εμβολιασμό μέσα σε εξωσώματα115. Αμέσως η πρώτη κατατομή ασφάλειας ανοίγει προς ένα άγνωστο ορίζοντα. Είναι γνωστό ότι η ακίδα προσδένεται στον υποδοχέα του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης 2(ΜΕΑ2)116. To MEA2 εκφράζεται σε υψηλά επίπεδα στο λεπτό έντερο, στους όρχεις, στους νεφρούς, στην καρδιά και στον θυρεοειδή. Μέτρια έκφραση παρουσιάζουν οι πνεύμονες το παχύ έντερο, το ήπαρ και η ουροδόχος κύστη ενώ χαμηλότερη ο σπλήνας, ο εγκέφαλος, τα αγγεία και οι μύες117. Επίσης ο άξονας ρενίνης-αγγειοτενσίνης φαίνεται να παίζει κάποιο ρόλο στις ωοθήκες χωρίς ωστόσο να έχουν εξακριβωθεί τα μονοπάτια που επηρεάζουν την εμμηνορρυσία ή ακόμη και την γονιμότητα118 . Κατανοητό γίνεται ότι υπάρχει πιθανότητα να εκδηλωθεί τοξικότητα εξαιτίας της ελεύθερης κυκλοφορίας της ακίδας στον οργανισμό, προσβάλλοντας κάποιο όργανο ή ιστό και το αναπαραγωγικό σύστημα.
Πολλά όργανα προστατεύονται από φραγμούς όπως ο αιματοεγκεφαλικός και ο αιματοορχικός. Πλέον γνωρίζουμε ότι η υπομονάδα 1 της ακίδας διέρχεται από τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό όπως έδειξαν πειράματα σε ποντίκια119. Ίσως έτσι εξηγείται σε ένα βαθμό γιατί η θρόμβωση των φλεβωδών κόλπων του εγκεφάλου ελέγχεται με πενταπλάσια σχεδόν θνητότητα στους ασθενείς που εμβολιάστηκαν για τον covid-19 με την τεχνολογία των ιικών φορέων πλασμιδιακού dna από ότι στον γενικό πληθυσμό120, 121.
Ωστόσο, οι κορωνοϊοί σπάνια θα εισέλθουν στον όρχι. Ο μηχανισμός εισόδου έχει συσχετιστεί με την αύξηση των κυκλοφορούντων κυτοκινών ή με την αύξηση της θερμοκρασίας του σώματος. Δεν έχει βρεθεί κάποιο συγκεκριμένο μονοπάτι που αφορά την πρόσδεση της ακίδας με το ΜΕΑ2122.
Πρόσφατα όπως έδειξε το μοντέλο του ψευδοϊού η έκφραση της πρωτεΐνης ακίδας προκάλεσε ενδοθηλιακή δυσλειτουργία123. Η διαταραχή της λειτουργίας του ενδοθηλίου αποτελεί σημαντικό παράγοντα κινδύνου αθηροσκλήρυνσης – καρδιαγγειακών συμβαμάτων, ιδιαίτερα σε ασθενείς με ιστορικό δυσλειτουργίας ενδοθηλίου και ενδοθηλιακής βλάβης των αγγείων124-126. Ακόμη και η ραγδαία εγκατάσταση στεφανιαίας νόσου εκδηλώνεται σε 6 με 24 μήνες127. Συνεπώς, χρειάζονται αρκετά χρόνια μελετών για να διευκρινιστεί η ακριβής πιθανότητα εμφάνισης όψιμων σοβαρών επιπλοκών από το καρδιαγγειακό σύστημα μέσω διαταραχής του ενδοθηλίου.
Την υπόθεση αυτή έρχεται να επιβεβαιώσει μία πολύ πρόσφατη δημοσίευση. Στους ασθενείς που έλαβαν 2 δόσεις εμβολίου mrna παρατηρήθηκε αύξηση της βαθμολογίας μιας δοκιμασίας – PULS score που περιελάβανε δείκτες φλεγμονής. Συγκεκριμένα φάνηκε ότι ο κίνδυνος για την εμφάνιση κάποιου οξέως στεφανιαίου συνδρόμου από 11% αυξήθηκε στο 25% κατά μ.ο. Οι αλλαγές αυτές επέμεναν για τουλάχιστον 2,5 μήνες μετά τη δεύτερη δόση. Συμπερασματικά μετά από τα mrna εμβόλια φαίνεται να αυξάνει δραματικά η φλεγμονή στο ενδοθήλιο και η διήθηση του καρδιακού μυός από Τ-κύτταρα ερμηνεύοντας τις παρατηρήσεις αυξημένης θρόμβωσης, μυοκαρδιοπάθειας και άλλων αγγειακών συμβάντων μετά τον εμβολιασμό 128.
Επιπλέον τα 2 βασικά εμβόλια που χρησιμοποιούν την τεχνολογία του mrna περιέχουν νανοσωματίδια λιπιδίων(LNPS), τα οποία όπως έχει φανεί, στα πειραματόζωα ευοδώνουν μία ισχυρή φλεγμονώδη απάντηση 129. Η ενδορινική έγχυσή των LNPs αύξησε σημαντικά την θνησιμότητα των ποντικών προκαλώντας φλεγμονώδη διήθηση των πνευμόνων τους 129.
Βασική αρχή της ιατρικής επιστήμης είναι το ΩΦΕΛΕΕΙΝ Η ΜΗ ΒΛΑΠΤΕΙΝ. Μία αρχή που εισήγαγε ο πατέρας της ιατρικής Ιπποκράτης. Παρακάτω θα προσπαθήσουμε να δείξουμε με κάποιους απλούς υπολογισμούς τα σημαντικά ζητήματα που προκύπτουν. Η επιστημονική κοινότητα θα πρέπει φυσικά να τα διερευνήσει και να τα απαντήσει αμερόληπτα.
Ας εξετάσουμε τα δεδομένα από τα εμβόλια που φάνηκε να προσφέρουν την μεγαλύτερη προστασία. Η κλινική δοκιμή φάσης 3 του BNT162b2 έδειξε αποτελεσματικότητα 95%.
Όπως βλέπουμε στον παρακάτω πίνακα (εικόνα 2.) στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου αρρώστησαν 162 από τα 18325 άτομα που στρατολογήθηκαν και στην ομάδα του εμβολίου τουλάχιστον 7ημέρες μετά την 2η δόση 8 από τα 18198 άτομα 130.
Η απόλυτη διαφορά των ομάδων ως προς την έκβαση είναι 162-8=154
Για να υπολογίσουμε την αποτελεσματικότητα διαιρούμε το 154/162 = 95
Μιλώντας για εμβόλιο το σημαντικό δεν είναι μόνο η αποτελεσματικότητα αλλά και ο δείκτης NNTV(number needed to be vaccinated) όπου μας δείχνει των αριθμό των ατόμων που πρέπει να εμβολιαστούν για να μην ασθενήσει ο 1. Στην συγκεκριμένη μελέτη το υπολογίζουμε αδρά ως εξής :
Α) 162/18325 = 0,0088 , Β) 8/18198 = 0,0004 Γ) 0,0088-0,0004 = 0.0084 Δ) 1/0,0084 = 119
Δηλαδή μετά τον εμβολιασμό 119 ατόμων αποτρέπουμε 1 νόσηση SARS-CoV-2. Η ιδανική τιμή φυσικά θα ήταν κοντά στο 1. Το σημαντικότερο όμως είναι να βρούμε πόσοι πρέπει να εμβολιαστούν για να μην ασθενήσει 1 σοβαρά ή να μην πεθάνει 1.(εικόνα 3.)
Με τον ίδιο τρόπο έχουμε :
Α) 9/21686=0,00046 , Β) 1/21669=0,00004 Γ) 0,00046-0,00004=0.00042 Δ) 1/0,00042=2.380
Δηλαδή πρέπει να εμβολιαστούν 2380 άτομα για να μην ασθενήσει ο 1 σοβαρά.
Η αναλογία αυτή στην Ελλάδα εκφράζεται ως εξής:
Ο στόχος της εμβολιαστικής κάλυψης τέθηκε στο 70%
Οι πολίτες συνολικά είναι 10.718.565 οπότε ο στόχος αφορά τον εμβολιασμό 7.502.995 πολιτών. Σε αυτή την περίπτωση και με βάση τα προηγούμενα δεδομένα με τον εμβολιασμό θα γλιτώσουν την σοβαρή νόσηση περίπου 3152 άνθρωποι (7.502.995/2.380).
Όσο αναφορά το κόστος αριθμητικά έχουμε 7.502.995-3.152=7.499.843 εκτεθειμένους ανθρώπους στις πιθανές παρενέργειες της υπάρχουσας εμβολιαστικής πράξης χωρίς να επωφελούνται για την ίδια την νόσο από τον SARS-CoV-2.
Για να προσεγγίσουμε το λεγόμενο ΝΝΗ (number needed to harm) θα χρησιμοποιήσουμε το παθητικό σύστημα καταγραφών θανάτου μετά από εμβολιασμό της Ευρώπης, όπου είναι το αντίστοιχο του VAERS των ΗΠΑ.
Ως τις 9-10-2021 είχαμε 15.904 δηλωμένους θανάτους στην Ευρώπη μετά τον εμβολιασμό131 .(εικόνα 4.)
Μέχρι τις 26-10-2021 είχαν εμβολιαστεί 309,578,389 άτομα στην Ευρώπη132 . (εικόνα 5.)
Οπότε προκύπτει 1 θάνατος μετά από 19465 εμβολιασμούς (309,578,389 /15904)
Με βάση την συνολική θνητότητα της νόσου όπως είχε δημοσιευθεί και στον ΠΟΥ, το infection fatality rate (IFR) είναι 0,23%133 . Κατά μ.ο 9.977 ασθενείς στους 10.000 επιβιώνουν άρα πρέπει να αποτρέψεις την ασθένεια σε 10.000/23=434,78 άτομα για να αποφύγεις 1 θάνατο. Συνεπώς πρέπει να εμβολιαστούν κατά το ελάχιστο 434,78×119 -> περίπου 51.739 για να αποτρέψουμε 1 θάνατο από τον SARS-CoV-2.
Προσεγγιστικά λοιπόν και με βάση το παθητικό σύστημα καταγραφής προκύπτει ότι για κάθε 1 ζωή που θα σώζεται από την νόσο SARS-CoV-2 (51.739/19.465) 2,65 θάνατοι θα καταγράφονται μετά από τον εμβολιασμό.
Η προσέγγιση του ΝΝΗ με βάση το παθητικό σύστημα καταγραφής στην ομάδα των παιδιών και εφήβων είναι απογοητευτική καθώς με τους ίδιους υπολογισμούς έχουμε:
Ο IFR στις ηλικίες 0-19 είναι 0,0027% 134. Κατά μ.ο 99.997 στους 100.000 ασθενείς με SARS-CoV-2 επιβιώνουν. Πρέπει δηλαδή να αποτρέψεις την ασθένεια σε 100.000/3=33.333 περίπου παιδιά για να αποφύγεις ένα θάνατο. Από τα παραπάνω προκύπτει ότι πρέπει να εμβολιάσεις 33.333×119=3.966.666 περίπου παιδιά για να αποφύγεις 1 θάνατο.
Ως τις 30-10-2021 είχαμε 54 δηλωμένους θανάτους στην Ευρώπη σε ηλικίες <18 ετών131 . (εικόνα 6.)
Μέχρι τις 10-11-2021 είχαν εμβολιαστεί 14.074.198 νέοι <18 ετών132 . Δηλώνεται ουσιαστικά 1 θάνατος μετά από 14.074.198/54=260.663 εμβολιασμούς.
Έτσι η αναλογία που προκύπτει είναι περίπου 15,2 δηλωμένοι θάνατοι μετά από εμβολιασμό ώστε να μην αποβιώσει 1 άτομο της συγκεκριμένης ηλικιακής ομάδας από SARS-CoV-2.
Προφανώς το παθητικό σύστημα καταγραφής θέλει αξιολόγηση, όμως οι λόγοι που προκύπτουν με βάση τα δεδομένα που αντλήθηκαν δημιουργούν μία επείγουσα ανησυχία. Η επιστήμη οφείλει να ζυγίζει πολύ καλά το όφελος με το κόστος, ιδιαίτερα σε μία δύσκολη περίοδο όπου τα παιδιά παρότι δεν είναι οι υπερμεταδότες της νόσου135 καθώς δεν μεταδίδουν τόσο εύκολα ενώ έχουν στενές επαφές136-145, ταλαιπωρούνται από μία σωρεία πρωτόγνωρων και περιοριστικών μέτρων που τα ζημιώνουν σε σοβαρό βαθμό, ψυχικά, πνευματικά και σωματικά, 146-154 χωρίς να υπάρχει κανένας αποδεδειγμένος επιστημονικός λόγος151. Σε σχέση με την νόσο οι δύο μεγάλες πανεθνικές έρευνες που έγιναν στην Γερμανία και στην Σουηδία δεν ανέδειξαν κάποιο θάνατο από SARS-CoV-2 στα παιδιά155, 156.
Ας εξετάσουμε και τις μυοκαρδίτιδες με βάση την νόσο SARS-CoV-2 και τα εμβόλια(mrna+πλασμιδιακό dna). Η πιθανότητα να πάθει κανείς μυοκαρδίτιδα από την νόσο είναι 6 φορές μεγαλύτερη από ότι με τα εμβόλια157. Περίπου 450 νέοι συνολικά στους 1.000.000 θα πάθουν μυοκαρδίτιδα από την νόσο. Οι μεγαλύτερες ηλικίες παθαίνουν σε μικρότερο βαθμό αλλά δεν γνωρίζουμε ακριβώς τον βαθμό. Η μεγαλύτερη συχνότητα βρέθηκε σε αγόρια ηλικίας 12-17 (876 ανά 1.000.000)157 .
Μέχρι τις 6-11-2021 είχαμε 11.537 αναφορές για μυοκαρδίτιδες και περικαρδίτιδες στην Ευρώπη 131. Από αυτές οι 6.585 ήταν μυοκαρδίτιδες. (εικόνα 7.)
Μέχρι τις 12-11-2021 είχαν γίνει 315.249.706 εμβολιασμοί στην Ευρώπη 132.(εικόνα 8.)
Aν αποτρέψουμε την νόσο σε 1.000.000 ανθρώπους θα αποφύγουμε 876 κατά το μέγιστο μυοκαρδίτιδες από αυτή. Όμως είδαμε ότι πρέπει να εμβολιαστούν 119 άτομα για να μην ασθενήσει ο 1. Πρακτικά πρέπει να γίνουν 119×1.000.000=119.00.000 εμβολιασμοί ώστε να μην έχουμε τις 879 μυοκαρδίτιδες. Στους 315.249.706 εμβολιασμούς αποτρέψαμε :
α) 315.249.706/119.000.000=2,65 , β) 2,65×876= 2320 περίπου μυοκαρδίτιδες.
Το παράδοξο που προκύπτει είναι ότι ενώ με την παρούσα εμβολιαστική κάλυψη αποτρέψαμε 2.320περίπου συμβάντα μυοκαρδίτιδας από SARS-CoV-2, 6.585 νέες μυοκαρδίτιδες καταγράφηκαν μετά τους εμβολιασμούς. Δηλαδή με ένα συντελεστή αναλογίας 2,83.
Εν συνεχεία θα δούμε τις σχετικά πρόσφατες επιδημιολογικές καταγραφές από το Ηνωμένο Βασίλειο(ΗΒ) που αφορούν ουσιαστικά τους μήνες Σεπτέμβριο και Οκτώβριο του 2021. 158.(εικόνες 9 -12)
Στην 1η περίοδο μεταξύ των ‘’κρουσμάτων’’ το 43,8% ήταν εμβολιασμένοι και το 48,4% ανεμβολίαστοι. Η συνολική θνητότητα ανά περίπτωση, cases fatality ratio(cfr) στην ομάδα των εμβολιασμένων ήταν 0,94% και στην ομάδα των ανεμβολίαστων ήταν 0,22% (x4,28). Από τους θανάτους το 78,4% ήταν εμβολιασμένοι και το 20,4% ανεμβολίαστοι. Η συνολική εμβολιαστική κάλυψη της προηγούμενης περιόδου ήταν από 62-63%.
Στην 2η περίοδο μεταξύ των ‘’κρουσμάτων’’ το 44,9% ήταν εμβολιασμένοι και το 48,4% ανεμβολίαστοι. Η cfr στην ομάδα των εμβολιασμένων ήταν 0,57% και στην ομάδα των ανεμβολίαστων ήταν 0,12% (x4,75). Από τους θανάτους το 81% ήταν εμβολιασμένοι και το 18.2% ανεμβολίαστοι. Η συνολική εμβολιαστική κάλυψη της προηγούμενης περιόδου ήταν από 66-67%.
Οι στατιστικές αυτές φυσικά θα είχαν ακόμη μεγαλύτερο νόημα αν ήταν προσαρμοσμένες ηλικιακά και με βάση το ιστορικό των περιπτώσεων, όμως το χάσμα μεταξύ των δύο ομάδων δεν γνωρίζω αν μπορούσε να εξαλειφθεί μετά την προσαρμογή, λαμβάνοντας υπόψιν τους πιθανούς συγχυτικούς παράγοντες. Δεδομένου ότι η εμβολιαστική κάλυψη ήταν στο 62-67%, η διάμεση ηλικία και οι συννοσηρότητες των δύο ομάδων παρά το ότι δεν είναι ζυγισμένες ίσως δεν θα μείωναν το χάσμα αρκετά. Έχουμε όμως σίγουρα άλλη μία απόδειξη ότι οι υπάρχοντες εμβολιασμοί είναι ατελείς. Ενδεικτική και σε συμφωνία με αυτή τη στατιστική είναι μία έρευνα που βρίσκεται στο στάδιο της προδημοσίευσης, όπου δείχνει πως ο εμβολιασμός με το BNT162b2 φαίνεται να επαναπρογραμματίζει την μη ειδική και την ειδική ανοσία, γεγονός που θα μπορούσε να οδηγήσει σε μειωμένη ανοσολογική απόκριση 159.
Πολλοί υπεύθυνοι λήψης αποφάσεων δεν θεωρούν τους εμβολιασμένους ως πηγή μετάδοσης. Φαίνεται ότι είναι μεγάλη αμέλεια να αγνοείται ο εμβολιασμένος πληθυσμός ως πιθανή και σχετική πηγή μετάδοσης όταν αποφασίζονται μέτρα ελέγχου της δημόσιας υγείας24. Μιλώντας για δημόσια υγεία θα πρέπει να επαναπροσδιορίσουμε και άλλες μεθόδους πρόληψης104, αν μη τι άλλο δεν θα πρέπει να συμβάλουμε στην αύξηση της θνησιμότητας του πληθυσμού. Η μη σωστά δομημένη και οργανωμένη πρωτοβάθμια φροντίδα υγείας έχει ως αποτέλεσμα την αύξηση των θανάτων160. Η διαθεσιμότητα του ιατρικού και νοσηλευτικού προσωπικού, η έλλειψη εκπαίδευσης και εξειδίκευσης είναι ξεκάθαροι παράγοντες αύξησης της θνησιμότητας161-164. Όπως είχαν δείξει και οι ερευνητές από το πανεπιστήμιο του Southampton, η υποστελέχωση ενός τμήματος αυξάνει την θνητότητα για τον εκάστοτε νοσηλευόμενο ασθενή, κατά 3% καθημερινά164.
Το ενδιαφέρον για την υγεία των πολιτών που πρέπει να επιδείξουν οι ιθύνοντες δεν μπορεί να περιορίζεται σε 1 εμβόλιο. Εκτός από την στελέχωση των υγειονομικών δομών και την ανάπτυξη της πρωτοβάθμιας φροντίδας, θα πρέπει να προταθούν κατευθυντήριες οδηγίες για την χρήση και άλλων μέτρων. Όταν φαίνεται για παράδειγμα ότι οι ελλείψεις ψευδαργύρου και βιταμίνης D σχετίζονται στατιστικά σημαντικά με χειρότερη πρόγνωση, θα έπρεπε οι πολίτες ηλικίας άνω των 65 και αυτοί με συννοσηρότητες να ελέγξουν τα επίπεδά τους και να λάβουν θεραπεία υποκατάστασης 165, 166 (εικόνες 13,14). Κάνοντας μετα-ανάλυση τυχαιοποιημένων μελετών που αφορούν για παράδειγμα την χρήση της ιβερμεκτίνης και της μελατονίνης βλέπουμε πως η ιβερμεκτίνη στα αρχικά στάδια της νόσου από SARS-CoV-2 έχει 63% αποτελεσματικότητα και η μελανοτονίνη 72% συνολικά. Η ετερογένεια γι’ αυτές τις 2 περιπτώσεις είναι χαμηλή (Εικόνες 15,16)166.
Ένα άλλο πολύ σημαντικό και μεγάλο πρόβλημα για την δημόσια υγεία είναι ο διχασμός και ο στιγματισμός των πολιτών167. Όπως προκύπτει από μία μετα-ανάλυση οι άνθρωποι χαμηλού μορφωτικού επιπέδου έχουν την τάση να στιγματίζουν και να διακρίνουν τους ανθρώπους που φέρουν μία λοίμωξη167. Λέγοντας για στιγματισμό, αντιλαμβάνεται κανείς εύκολα ότι ακόμη και αν ένα σκεύασμα είναι τέλειο με NNTV κοντά στο 1 και NNH 0,001 ο διχασμός του πληθυσμού, η επιβολή ιατρικών πράξεων, η απουσία εναλλακτικών δρόμων, η απουσία πραγματικής φροντίδας και η τρομοκρατία οδηγούν στην κατακόρυφη πτώση του επιπέδου της υγείας και των βασικών ανθρωπιστικών αξιών. Ο εφιάλτης για την δημόσια υγεία, όπως τον αναφέρει ο Marc Hellerstein εγκαθίσταται 80. Η γενική εμπιστοσύνη στην ιατρική φθίνει συνεχώς 80.
ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ
Οι υπάρχοντες εμβολιασμοί για τον SARS-CoV-2 είναι ατελείς και θα έπρεπε να εφαρμόζονται μόνο σε άτομα υψηλού κινδύνου με ελεύθερη βούληση. Μακροχρόνιες και τυχαιοποιημένες έρευνες πρέπει να γίνουν για να διευκρινιστεί ο κίνδυνος κάποιου θρομβοεμβολικού συμβάματος ή γονοτοξικότητας. Χρειάζεται επανασχεδιασμός της τεχνολογίας και της στόχευσης των επιτόπων για την παραγωγή κατάλληλων εμβολίων έναντι του SARS-CoV-2. Η πρωτοβάθμια φροντίδα υγείας πρέπει να ενισχυθεί και να μελετηθούν εναλλακτικοί τρόποι πρόληψης και θεραπείας του SARS-CoV-2. Tο ανεμβολίαστο υγειονομικό προσωπικό πρέπει να επιστρέψει άμεσα στην εργασία καθώς αφενός μεν, η αριθμητική και ποιοτική έλλειψη στις υγειονομικές δομές οδηγεί σε αύξηση της θνησιμότητας, αφετέρου δε, διαφορές με το εμβολιασμένο προσωπικό σε επίπεδο νόσησης και μετάδοσης δεν προκύπτουν. Ο έλεγχος των ανεμβολίαστων πρέπει να γίνεται στον ίδιο βαθμό με τους εμβολιασμένους. Η φυσική ανοσία φαίνεται ανώτερη από την τεχνητή ανοσία των συγκεκριμένων εμβολίων. Ο εμβολιασμός των παιδιών δε κρίνεται απαραίτητος ούτε στο πλαίσιο της ατομικής προστασίας τους αλλά ούτε και στο πλαίσιο του ελέγχου της διασποράς του SARS-CoV-2. Το κόστος του ενδεχόμενου εμβολιασμού των παιδιών είναι ξεκάθαρα πολύ μεγαλύτερο από το όφελος. Ο διχασμός, η τρομοκρατία και ο στιγματισμός αποτελούν μείζονα προβλήματα της δημόσιας υγείας.
ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ
1 Data OWI. https://ourworldindata.org/. 2021.
2 SeyedAlinaghi S, Mirzapour P, Dadras O et al. Characterization of SARS-CoV-2 different variants and related morbidity and mortality: a systematic review. Eur J Med Res 2021; 26 (1): 51.
3 WHO. https://www.who.int/en/activities/tracking-SARS-CoV-2-Variants. 2021.
4 Molecular evolution of the SARS coronavirus during the course of the SARS epidemic in China. Science 2004; 303 (5664): 1666-1669.
5 Cui J, Li F, Shi ZL. Origin and evolution of pathogenic coronaviruses. Nat Rev Microbiol 2019; 17 (3): 181-192.
6 Anna Bernasconi PP, Ruba Al Khalaf, Tommaso Alfonsi, Arif Canakoglu, Luca Cilibrasi, and Stefano Ceri. Report on omicron spike mutations one epitopes and immunological epidemiological kinetics effects from literature. 2021.
7 Malaiyan J, Arumugam S, Mohan K et al. An update on the origin of SARS-CoV-2: Despite closest identity, bat (RaTG13) and pangolin derived coronaviruses varied in the critical binding site and O-linked glycan residues. J Med Virol 2021; 93 (1): 499-505.
8 Μπούρα Π. Ανοσολογία : Βασικές αρχές και Κλινική Προσέγγιση: UNIVERSITY STUDIO PRESS2019.
9 Kroidl I, Mecklenburg I, Schneiderat P et al. Vaccine breakthrough infection and onward transmission of SARS-CoV-2 Beta (B.1.351) variant, Bavaria, Germany, February to March 2021. Euro surveillance : bulletin Europeen sur les maladies transmissibles = European communicable disease bulletin 2021; 26 (30).
10 Pollett SD, Richard SA, Fries AC et al. The SARS-CoV-2 mRNA vaccine breakthrough infection phenotype includes significant symptoms, live virus shedding, and viral genetic diversity. Clin Infect Dis 2021.
11 Riemersma KK, Grogan BE, Kita-Yarbro A et al. Shedding of Infectious SARS-CoV-2 Despite Vaccination. medRxiv 2021: 2021.2007.2031.21261387.
12 Acharya CB, Schrom J, Mitchell AM et al. No Significant Difference in Viral Load Between Vaccinated and Unvaccinated, Asymptomatic and Symptomatic Groups When Infected with SARS-CoV-2 Delta Variant. medRxiv 2021: 2021.2009.2028.21264262.
13 Nordström PB, Marcel and Nordström, Anna, . Effectiveness of Covid-19 Vaccination Against Risk of Symptomatic Infection, Hospitalization, and Death Up to 9 Months: A Swedish Total-Population Cohort Study. The Lancet (preprint) 2021: 34.
14 Chau NVV, Ngoc NM, Nguyet LA et al. An observational study of breakthrough SARS-CoV-2 Delta variant infections among vaccinated healthcare workers in Vietnam. EClinicalMedicine 2021; 41: 101143.
15 Brown CM, Vostok J, Johnson H et al. Outbreak of SARS-CoV-2 Infections, Including COVID-19 Vaccine Breakthrough Infections, Associated with Large Public Gatherings – Barnstable County, Massachusetts, July 2021. MMWR Morbidity and mortality weekly report 2021; 70 (31): 1059-1062.
16 Hetemäki I, Kääriäinen S, Alho P et al. An outbreak caused by the SARS-CoV-2 Delta variant (B.1.617.2) in a secondary care hospital in Finland, May 2021. Euro surveillance : bulletin Europeen sur les maladies transmissibles = European communicable disease bulletin 2021; 26 (30).
17 Shitrit P, Zuckerman NS, Mor O et al. Nosocomial outbreak caused by the SARS-CoV-2 Delta variant in a highly vaccinated population, Israel, July 2021. Euro surveillance : bulletin Europeen sur les maladies transmissibles = European communicable disease bulletin 2021; 26 (39).
18 Singanayagam A, Hakki S, Dunning J et al. Community transmission and viral load kinetics of the SARS-CoV-2 delta (B.1.617.2) variant in vaccinated and unvaccinated individuals in the UK: a prospective, longitudinal, cohort study. The Lancet Infectious diseases 2021.
19 Ioannou P, Karakonstantis S. Transmission of SARS-CoV-2 variant B.1.1.7 among vaccinated health care workers. 2021; 53 (11): 876-879.
20 Government agency in England UK. SARS-CoV-2 variants of concern and
variants under investigation in
England Technical briefing 20. 6-8-2021 ed.; 2021:44.
21 Keehner J, Horton LE, Binkin NJ et al. Resurgence of SARS-CoV-2 Infection in a Highly Vaccinated Health System Workforce. New England Journal of Medicine 2021; 385 (14): 1330-1332.
22 Gazit S, Shlezinger R, Perez G et al. Comparing SARS-CoV-2 natural immunity to vaccine-induced immunity: reinfections versus breakthrough infections. medRxiv 2021: 2021.2008.2024.21262415.
23 Koren OaL, Retsef and Altuvia, Shoshy. Green Pass and COVID-19 Vaccine Booster Shots in Israel – A More ‘Realistic’ Empirical Assessment Analyzing the National Airport Data. 2021: 8.
24 Kampf G. The epidemiological relevance of the COVID-19-vaccinated population is increasing. Lancet Reg Health Eur 2021; 11: 100272.
25 Kared H, Redd AD, Bloch EM et al. SARS-CoV-2-specific CD8+ T cell responses in convalescent COVID-19 individuals. J Clin Invest 2021; 131 (5).
26 Le Bert N, Clapham HE, Tan AT et al. Highly functional virus-specific cellular immune response in asymptomatic SARS-CoV-2 infection. J Exp Med 2021; 218 (5).
27 Sekine T, Perez-Potti A, Rivera-Ballesteros O et al. Robust T Cell Immunity in Convalescent Individuals with Asymptomatic or Mild COVID-19. Cell 2020; 183 (1): 158-168.e114.
28 Ng OW, Chia A, Tan AT et al. Memory T cell responses targeting the SARS coronavirus persist up to 11 years post-infection. Vaccine 2016; 34 (17): 2008-2014.
29 Le Bert N, Tan AT, Kunasegaran K et al. SARS-CoV-2-specific T cell immunity in cases of COVID-19 and SARS, and uninfected controls. Nature 2020; 584 (7821): 457-462.
30 Redd AD, Nardin A, Kared H et al. CD8+ T-Cell Responses in COVID-19 Convalescent Individuals Target Conserved Epitopes From Multiple Prominent SARS-CoV-2 Circulating Variants. Open Forum Infect Dis 2021; 8 (7): ofab143.
31 Gallais F, Velay A, Nazon C et al. Intrafamilial Exposure to SARS-CoV-2 Associated with Cellular Immune Response without Seroconversion, France. Emerg Infect Dis 2021; 27 (1): 113-121.
32 Kojima N, Klausner JD. Protective immunity after recovery from SARS-CoV-2 infection. The Lancet Infectious diseases 2021.
33 Jung JH, Rha MS, Sa M et al. SARS-CoV-2-specific T cell memory is sustained in COVID-19 convalescent patients for 10 months with successful development of stem cell-like memory T cells. Nat Commun 2021; 12 (1): 4043.
34 Mahajan S, Kode V, Bhojak K et al. Immunodominant T-cell epitopes from the SARS-CoV-2 spike antigen reveal robust pre-existing T-cell immunity in unexposed individuals. Sci Rep 2021; 11 (1): 13164.
35 Zuo J, Dowell AC, Pearce H et al. Robust SARS-CoV-2-specific T cell immunity is maintained at 6 months following primary infection. Nat Immunol 2021; 22 (5): 620-626.
36 Juno JA, Tan HX, Lee WS et al. Humoral and circulating follicular helper T cell responses in recovered patients with COVID-19. Nat Med 2020; 26 (9): 1428-1434.
37 Cohen KW, Linderman SL, Moodie Z et al. Longitudinal analysis shows durable and broad immune memory after SARS-CoV-2 infection with persisting antibody responses and memory B and T cells. Cell Rep Med 2021; 2 (7): 100354.
38 Rodda LB, Netland J, Shehata L et al. Functional SARS-CoV-2-Specific Immune Memory Persists after Mild COVID-19. Cell 2021; 184 (1): 169-183.e117.
39 Ogega CO, Skinner NE, Blair PW et al. Durable SARS-CoV-2 B cell immunity after mild or severe disease. J Clin Invest 2021; 131 (7).
40 Nielsen SS, Vibholm LK, Monrad I et al. SARS-CoV-2 elicits robust adaptive immune responses regardless of disease severity. EBioMedicine 2021; 68: 103410.
41 Hartley GE, Edwards ESJ, Aui PM et al. Rapid generation of durable B cell memory to SARS-CoV-2 spike and nucleocapsid proteins in COVID-19 and convalescence. Sci Immunol 2020; 5 (54).
42 Cho A, Muecksch F, Schaefer-Babajew D et al. Anti-SARS-CoV-2 receptor-binding domain antibody evolution after mRNA vaccination. Nature 2021.
43 Ansari A, Arya R, Sachan S et al. Immune Memory in Mild COVID-19 Patients and Unexposed Donors Reveals Persistent T Cell Responses After SARS-CoV-2 Infection. Front Immunol 2021; 12: 636768.
44 Lyski ZL, Brunton AE, Strnad MI et al. SARS-CoV-2 specific memory B-cells from individuals with diverse disease severities recognize SARS-CoV-2 variants of concern. medRxiv 2021.
45 Wang Z, Yang X, Zhong J et al. Exposure to SARS-CoV-2 generates T-cell memory in the absence of a detectable viral infection. Nat Commun 2021; 12 (1): 1724.
46 De Giorgi V, West KA, Henning AN et al. Naturally Acquired SARS-CoV-2 Immunity Persists for Up to 11 Months Following Infection. J Infect Dis 2021; 224 (8): 1294-1304.
47 Ma T, Ryu H, McGregor M et al. Protracted yet coordinated differentiation of long-lived SARS-CoV-2-specific CD8+ T cells during COVID-19 convalescence. bioRxiv 2021.
48 Wang Z, Muecksch F, Schaefer-Babajew D et al. Naturally enhanced neutralizing breadth against SARS-CoV-2 one year after infection. Nature 2021; 595 (7867): 426-431.
49 Rank A, Tzortzini A, Kling E et al. One Year after Mild COVID-19: The Majority of Patients Maintain Specific Immunity, But One in Four Still Suffer from Long-Term Symptoms. J Clin Med 2021; 10 (15).
50 Grifoni A, Weiskopf D, Ramirez SI et al. Targets of T Cell Responses to SARS-CoV-2 Coronavirus in Humans with COVID-19 Disease and Unexposed Individuals. Cell 2020; 181 (7): 1489-1501.e1415.
51 Turner JS, Kim W, Kalaidina E et al. SARS-CoV-2 infection induces long-lived bone marrow plasma cells in humans. Res Sq 2020.
52 Cox RJ, Brokstad KA. Not just antibodies: B cells and T cells mediate immunity to COVID-19. Nat Rev Immunol 2020; 20 (10): 581-582.
53 Nguyen-Contant P, Embong AK, Kanagaiah P et al. S Protein-Reactive IgG and Memory B Cell Production after Human SARS-CoV-2 Infection Includes Broad Reactivity to the S2 Subunit. mBio 2020; 11 (5).
54 Robbiani DF, Gaebler C, Muecksch F et al. Convergent antibody responses to SARS-CoV-2 in convalescent individuals. Nature 2020; 584 (7821): 437-442.
55 Ortega N, Ribes M, Vidal M et al. Seven-month kinetics of SARS-CoV-2 antibodies and role of pre-existing antibodies to human coronaviruses. Nat Commun 2021; 12 (1): 4740.
56 Wajnberg A, Amanat F, Firpo A et al. Robust neutralizing antibodies to SARS-CoV-2 infection persist for months. Science 2020; 370 (6521): 1227-1230.
57 Lumley SF, O’Donnell D, Stoesser NE et al. Antibody Status and Incidence of SARS-CoV-2 Infection in Health Care Workers. N Engl J Med 2021; 384 (6): 533-540.
58 Dan JM, Mateus J, Kato Y et al. Immunological memory to SARS-CoV-2 assessed for up to 8 months after infection. Science 2021; 371 (6529).
59 Alfego D, Sullivan A, Poirier B et al. A population-based analysis of the longevity of SARS-CoV-2 antibody seropositivity in the United States. EClinicalMedicine 2021; 36: 100902.
60 Zhang J, Lin H, Ye B et al. One-year sustained cellular and humoral immunities of COVID-19 convalescents. Clin Infect Dis 2021.
61 Petersen MS, Hansen CB, Kristiansen MF et al. SARS-CoV-2 Natural Antibody Response Persists for at Least 12 Months in a Nationwide Study From the Faroe Islands. Open Forum Infect Dis 2021; 8 (8): ofab378.
62 Haveri A, Ekström N, Solastie A et al. Persistence of neutralizing antibodies a year after SARS-CoV-2 infection in humans. Eur J Immunol 2021.
63 Dehgani-Mobaraki P, Zaidi AK, Yadav N et al. Longitudinal observation of antibody responses for 14 months after SARS-CoV-2 infection. Clin Immunol 2021; 230: 108814.
64 Wei J, Matthews PC, Stoesser N et al. Anti-spike antibody response to natural SARS-CoV-2 infection in the general population. Nat Commun 2021; 12 (1): 6250.
65 Mishra BK, Bhattacharya D, Kshatri JS et al. Natural immunity against COVID-19 significantly reduces the risk of reinfection: findings from a cohort of sero-survey participants. medRxiv 2021: 2021.2007.2019.21260302.
66 Wang L, Zhou T, Zhang Y et al. Ultrapotent antibodies against diverse and highly transmissible SARS-CoV-2 variants. Science 2021; 373 (6556).
67 Abu-Raddad LJ, Chemaitelly H, Coyle P et al. SARS-CoV-2 antibody-positivity protects against reinfection for at least seven months with 95% efficacy. EClinicalMedicine 2021; 35: 100861.
68 Perez G, Banon T, Gazit S et al. A 1 to 1000 SARS-CoV-2 reinfection proportion in members of a large healthcare provider in Israel: a preliminary report. medRxiv 2021: 2021.2003.2006.21253051.
69 Hansen CH, Michlmayr D, Gubbels SM et al. Assessment of protection against reinfection with SARS-CoV-2 among 4 million PCR-tested individuals in Denmark in 2020: a population-level observational study. Lancet 2021; 397 (10280): 1204-1212.
70 Lumley SF, O’Donnell D, Stoesser NE et al. Antibodies to SARS-CoV-2 are associated with protection against reinfection. medRxiv 2020: 2020.2011.2018.20234369.
71 Pilz S, Chakeri A, Ioannidis JP et al. SARS-CoV-2 re-infection risk in Austria. Eur J Clin Invest 2021; 51 (4): e13520.
72 Hall VJ, Foulkes S, Charlett A et al. SARS-CoV-2 infection rates of antibody-positive compared with antibody-negative health-care workers in England: a large, multicentre, prospective cohort study (SIREN). Lancet 2021; 397 (10283): 1459-1469.
73 Sheehan MM, Reddy AJ, Rothberg MB. Reinfection Rates Among Patients Who Previously Tested Positive for Coronavirus Disease 2019: A Retrospective Cohort Study. Clin Infect Dis 2021; 73 (10): 1882-1886.
74 Vitale J, Mumoli N, Clerici P et al. Assessment of SARS-CoV-2 Reinfection 1 Year After Primary Infection in a Population in Lombardy, Italy. JAMA Intern Med 2021; 181 (10): 1407-1408.
75 Hanrath AT, Payne BAI, Duncan CJA. Prior SARS-CoV-2 infection is associated with protection against symptomatic reinfection. J Infect 2021; 82 (4): e29-e30.
76 Qureshi AI, Baskett WI, Huang W et al. Re-infection with SARS-CoV-2 in Patients Undergoing Serial Laboratory Testing. Clin Infect Dis 2021.
77 E OM, Byrne P, Carty PG et al. Quantifying the risk of SARS-CoV-2 reinfection over time. Rev Med Virol 2021: e2260.
78 Abu-Raddad LJ, Chemaitelly H, Bertollini R. Severity of SARS-CoV-2 Reinfections as Compared with Primary Infections. N Engl J Med 2021.
79 Chivese T, Matizanadzo JT, Musa OAH et al. The prevalence of adaptive immunity to COVID-19 and reinfection after recovery – a comprehensive systematic review and meta-analysis of 12 011 447 individuals. medRxiv 2021: 2021.2009.2003.21263103.
80 Hellerstein M. What are the roles of antibodies versus a durable, high quality T-cell response in protective immunity against SARS-CoV-2? Vaccine X 2020; 6: 100076.
81 Ivanova EN, Devlin JC, Buus TB et al. Discrete immune response signature to SARS-CoV-2 mRNA vaccination versus infection. medRxiv 2021.
82 Sureshchandra S, Lewis SA, Doratt B et al. Single cell profiling of T and B cell repertoires following SARS-CoV-2 mRNA vaccine. bioRxiv 2021: 2021.2007.2014.452381.
83 Saade C, Gonzalez C, Bal A et al. Live virus neutralization testing in convalescent patients and subjects vaccinated against 19A, 20B, 20I/501Y.V1 and 20H/501Y.V2 isolates of SARS-CoV-2. Emerg Microbes Infect 2021; 10 (1): 1499-1502.
84 Israel A, Shenhar Y, Green I et al. Large-scale study of antibody titer decay following BNT162b2 mRNA vaccine or SARS-CoV-2 infection. medRxiv 2021: 2021.2008.2019.21262111.
85 Goldberg Y, Mandel M, Bar-On YM et al. Protection and waning of natural and hybrid COVID-19 immunity. medRxiv 2021: 2021.2012.2004.21267114.
86 Cele S, Jackson L, Khan K et al. SARS-CoV-2 Omicron has extensive but incomplete escape of Pfizer BNT162b2 elicited neutralization and requires ACE2 for infection. medRxiv 2021.
87 Pardi N, Hogan MJ, Porter FW et al. mRNA vaccines – a new era in vaccinology. Nat Rev Drug Discov 2018; 17 (4): 261-279.
88 Alberer M, Gnad-Vogt U, Hong HS et al. Safety and immunogenicity of a mRNA rabies vaccine in healthy adults: an open-label, non-randomised, prospective, first-in-human phase 1 clinical trial. Lancet 2017; 390 (10101): 1511-1520.
89 Lambert PH, Ambrosino DM, Andersen SR et al. Consensus summary report for CEPI/BC March 12-13, 2020 meeting: Assessment of risk of disease enhancement with COVID-19 vaccines. Vaccine 2020; 38 (31): 4783-4791.
90 Wang SaW, Junchao and Yu, Xiaojuan and Jiang, Wen and Chen, Shuo and Wang, Rongjuan and Wang, Mingzhu and Jiao, Shasha and Yang, Yingying and Wang, Wenbo and Chen, Huilin and Chen, Ben and Gu, Chunying and Liu, Chuang and Wang, An and Wang, Min and Li, Gang and Guo, Cuicui and Liu, Datao and Zhang, Jinchao and Zhang, Min and Wang, Lan and Gui, Xun. Antibody-Dependent Enhancement (ADE) of SARS-CoV-2 Infection Requires FcγRIIB and Virus-Antibody Complex With Bivalent Interaction. Cell Reports 2021: 33.
91 Cardozo T, Veazey R. Informed consent disclosure to vaccine trial subjects of risk of COVID-19 vaccines worsening clinical disease. Int J Clin Pract 2021; 75 (3): e13795.
92 Yahi N, Chahinian H, Fantini J. Infection-enhancing anti-SARS-CoV-2 antibodies recognize both the original Wuhan/D614G strain and Delta variants. A potential risk for mass vaccination? Journal of Infection 2021; 83 (5): 607-635.
93 Qin H, Ni H, Liu Y et al. RNA-binding proteins in tumor progression. J Hematol Oncol 2020; 13 (1): 90.
94 Oka M, Yoneda Y. Importin α: functions as a nuclear transport factor and beyond. Proc Jpn Acad Ser B Phys Biol Sci 2018; 94 (7): 259-274.
95 Zhang L, Richards A, Khalil A et al. SARS-CoV-2 RNA reverse-transcribed and integrated into the human genome. bioRxiv 2020.
96 Hernández AF, Calina D, Poulas K et al. Safety of COVID-19 vaccines administered in the EU: Should we be concerned? Toxicol Rep 2021; 8: 871-879.
97 Chung DC, Rustgi AK. DNA mismatch repair and cancer. Gastroenterology 1995; 109 (5): 1685-1699.
98 Romero-Laorden N, Castro E. Inherited mutations in DNA repair genes and cancer risk. Curr Probl Cancer 2017; 41 (4): 251-264.
99 Singh N, Bharara Singh A. S2 subunit of SARS-nCoV-2 interacts with tumor suppressor protein p53 and BRCA: an in silico study. Transl Oncol 2020; 13 (10): 100814.
100 Jiang H, Mei YF. SARS-CoV-2 Spike Impairs DNA Damage Repair and Inhibits V(D)J Recombination In Vitro. Viruses 2021; 13 (10).
101 Goldman S, Bron D, Tousseyn T et al. Rapid Progression of Angioimmunoblastic T Cell Lymphoma Following BNT162b2 mRNA Vaccine Booster Shot: A Case Report. Front Med (Lausanne) 2021; 8: 798095.
102 Oehen S, Hengartner H, Zinkernagel RM. Vaccination for disease. Science 1991; 251 (4990): 195-198.
103 Johnson PL, Kochin BF, McAfee MS et al. Vaccination alters the balance between protective immunity, exhaustion, escape, and death in chronic infections. J Virol 2011; 85 (11): 5565-5570.
104 Subramanian SV, Kumar A. Increases in COVID-19 are unrelated to levels of vaccination across 68 countries and 2947 counties in the United States. European Journal of Epidemiology 2021.
105 Yu X, Tsibane T, McGraw PA et al. Neutralizing antibodies derived from the B cells of 1918 influenza pandemic survivors. Nature 2008; 455 (7212): 532-536.
106 Read AF, Baigent SJ, Powers C et al. Imperfect Vaccination Can Enhance the Transmission of Highly Virulent Pathogens. PLoS Biol 2015; 13 (7): e1002198.
107 Gandon S, Mackinnon MJ, Nee S et al. Imperfect vaccines and the evolution of pathogen virulence. Nature 2001; 414 (6865): 751-756.
108 Moore JP, Offit PA. SARS-CoV-2 Vaccines and the Growing Threat of Viral Variants. Jama 2021; 325 (9): 821-822.
109 Ni L, Ye F, Cheng ML et al. Detection of SARS-CoV-2-Specific Humoral and Cellular Immunity in COVID-19 Convalescent Individuals. Immunity 2020; 52 (6): 971-977.e973.
110 Shrestha NK, Burke PC, Nowacki AS et al. Necessity of COVID-19 vaccination in previously infected individuals. medRxiv 2021: 2021.2006.2001.21258176.
111 Raw RK, Kelly CA, Rees J et al. Previous COVID-19 infection, but not Long-COVID, is associated with increased adverse events following BNT162b2/Pfizer vaccination. J Infect 2021; 83 (3): 381-412.
112 Lozano-Ojalvo D, Camara C, Lopez-Granados E et al. Differential effects of the second SARS-CoV-2 mRNA vaccine dose on T cell immunity in naive and COVID-19 recovered individuals. Cell Rep 2021; 36 (8): 109570.
113 Kerr JR, Freeman ALJ, Marteau TM et al. Effect of Information about COVID-19 Vaccine Effectiveness and Side Effects on Behavioural Intentions: Two Online Experiments. Vaccines (Basel) 2021; 9 (4).
114 Ogata AF, Cheng CA, Desjardins M et al. Circulating SARS-CoV-2 Vaccine Antigen Detected in the Plasma of mRNA-1273 Vaccine Recipients. Clin Infect Dis 2021.
115 Bansal S, Perincheri S, Fleming T et al. Cutting Edge: Circulating Exosomes with COVID Spike Protein Are Induced by BNT162b2 (Pfizer-BioNTech) Vaccination prior to Development of Antibodies: A Novel Mechanism for Immune Activation by mRNA Vaccines. J Immunol 2021; 207 (10): 2405-2410.
116 Yan R, Zhang Y, Li Y et al. Structural basis for the recognition of SARS-CoV-2 by full-length human ACE2. Science 2020; 367 (6485): 1444-1448.
117 Li MY, Li L, Zhang Y et al. Expression of the SARS-CoV-2 cell receptor gene ACE2 in a wide variety of human tissues. Infect Dis Poverty 2020; 9 (1): 45.
118 Domińska K. Involvement of ACE2/Ang-(1-7)/MAS1 Axis in the Regulation of Ovarian Function in Mammals. Int J Mol Sci 2020; 21 (13).
119 Rhea EM, Logsdon AF, Hansen KM et al. The S1 protein of SARS-CoV-2 crosses the blood-brain barrier in mice. Nat Neurosci 2021; 24 (3): 368-378.
120 Ferro JM, Correia M, Pontes C et al. Cerebral vein and dural sinus thrombosis in Portugal: 1980-1998. Cerebrovasc Dis 2001; 11 (3): 177-182.
121 Sharifian-Dorche M, Bahmanyar M, Sharifian-Dorche A et al. Vaccine-induced immune thrombotic thrombocytopenia and cerebral venous sinus thrombosis post COVID-19 vaccination; a systematic review. J Neurol Sci 2021; 428: 117607.
122 Olaniyan OT, Dare A, Okotie GE et al. Testis and blood-testis barrier in Covid-19 infestation: role of angiotensin-converting enzyme 2 in male infertility. J Basic Clin Physiol Pharmacol 2020; 31 (6).
123 Lei Y, Zhang J, Schiavon CR et al. SARS-CoV-2 Spike Protein Impairs Endothelial Function via Downregulation of ACE 2. Circ Res 2021; 128 (9): 1323-1326.
124 Berenji Ardestani S, Eftedal I, Pedersen M et al. Endothelial dysfunction in small arteries and early signs of atherosclerosis in ApoE knockout rats. Sci Rep 2020; 10 (1): 15296.
125 Landmesser U, Hornig B, Drexler H. Endothelial function: a critical determinant in atherosclerosis? Circulation 2004; 109 (21 Suppl 1): II27-33.
126 Kiss E, Soltesz P, Der H et al. Reduced flow-mediated vasodilation as a marker for cardiovascular complications in lupus patients. J Autoimmun 2006; 27 (4): 211-217.
127 Shah P, Bajaj S, Virk H et al. Rapid Progression of Coronary Atherosclerosis: A Review. Thrombosis 2015; 2015: 634983.
128 Gundry SR. Abstract 10712: Mrna COVID Vaccines Dramatically Increase Endothelial Inflammatory Markers and ACS Risk as Measured by the PULS Cardiac Test: a Warning. Circulation 2021; 144 (Suppl_1): A10712-A10712.
129 Ndeupen S, Qin Z, Jacobsen S et al. The mRNA-LNP platform’s lipid nanoparticle component used in preclinical vaccine studies is highly inflammatory. iScience 2021; 24 (12): 103479.
130 Polack FP, Thomas SJ, Kitchin N et al. Safety and Efficacy of the BNT162b2 mRNA Covid-19 Vaccine. N Engl J Med 2020; 383 (27): 2603-2615.
131 EudraVigilance. http://www.adrreports.eu Adverse Events. 2021:Adverse Events.
132 Vaccinetracker. https://vaccinetracker.ecdc.europa.eu/public/extensions/COVID-19/. 2021.
133 Ioannidis JPA. Infection fatality rate of COVID-19 inferred from seroprevalence data. Bull World Health Organ 2021; 99 (1): 19-33f.
134 Axfors C, Ioannidis JPA. Infection fatality rate of COVID-19 in community-dwelling populations with emphasis on the elderly: An overview. medRxiv 2021: 2021.2007.2008.21260210.
135 Munro APS, Faust SN. Children are not COVID-19 super spreaders: time to go back to school. Arch Dis Child 2020; 105 (7): 618-619.
136 Danis K, Epaulard O, Bénet T et al. Cluster of Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) in the French Alps, February 2020. Clin Infect Dis 2020; 71 (15): 825-832.
137 Maltezou HC, Vorou R, Papadima K et al. Transmission dynamics of SARS-CoV-2 within families with children in Greece: A study of 23 clusters. J Med Virol 2021; 93 (3): 1414-1420.
138 Zimmerman KO, Akinboyo IC, Brookhart MA et al. Incidence and Secondary Transmission of SARS-CoV-2 Infections in Schools. Pediatrics 2021; 147 (4).
139 Brandal LT, Ofitserova TS, Meijerink H et al. Minimal transmission of SARS-CoV-2 from paediatric COVID-19 cases in primary schools, Norway, August to November 2020. Euro surveillance : bulletin Europeen sur les maladies transmissibles = European communicable disease bulletin 2021; 26 (1).
140 Ludvigsson JF. Children are unlikely to be the main drivers of the COVID-19 pandemic – A systematic review. Acta Paediatr 2020; 109 (8): 1525-1530.
141 Tools NCCfMa. What is known about the impact of the COVID-19 pandemic on families with children? . 2020.
142 Gudbjartsson DF, Helgason A, Jonsson H et al. Spread of SARS-CoV-2 in the Icelandic Population. N Engl J Med 2020; 382 (24): 2302-2315.
143 Pitman-Hunt C, Leja J, Jiwani ZM et al. Severe Acute Respiratory Syndrome-Coronavirus-2 Transmission in an Urban Community: The Role of Children and Household Contacts. J Pediatric Infect Dis Soc 2021; 10 (9): 919-921.
144 Heavey L, Casey G, Kelly C et al. No evidence of secondary transmission of COVID-19 from children attending school in Ireland, 2020. Euro surveillance : bulletin Europeen sur les maladies transmissibles = European communicable disease bulletin 2020; 25 (21).
145 Ehrhardt J, Ekinci A, Krehl H et al. Transmission of SARS-CoV-2 in children aged 0 to 19 years in childcare facilities and schools after their reopening in May 2020, Baden-Württemberg, Germany. Euro surveillance : bulletin Europeen sur les maladies transmissibles = European communicable disease bulletin 2020; 25 (36).
146 Schwarz S, Jenetzky E, Krafft H et al. [Corona child studies “Co-Ki”: first results of a Germany-wide register on mouth and nose covering (mask) in children]. Monatsschr Kinderheilkd 2021: 1-10.
147 Christakis D, Fontanarosa PB. Notice of Retraction. Walach H, et al. Experimental Assessment of Carbon Dioxide Content in Inhaled Air With or Without Face Masks in Healthy Children: A Randomized Clinical Trial. JAMA Pediatr. Published online June 30, 2021. JAMA Pediatr 2021; 175 (9): e213252.
148 CABRERA J. Dangerous pathogens found on children’s face masks. 2021.
149 Heneghan C BJ, Jefferson T. . Effects of COVID-19 Restrictions on Childhood and Adolescent Mental Health: A Scoping Review. Collateral Global; 2021.
150 Viner R, Russell S, Saulle R et al. Impacts of school closures on physical and mental health of children and young people: a systematic review. medRxiv 2021: 2021.2002.2010.21251526.
151 Lewis SJ, Munro APS, Smith GD et al. Closing schools is not evidence based and harms children. Bmj 2021; 372: n521.
152 Buonsenso D, Roland D, De Rose C et al. Schools Closures During the COVID-19 Pandemic: A Catastrophic Global Situation. Pediatr Infect Dis J 2021; 40 (4): e146-e150.
153 Nguyen LH. Calculating the impact of COVID-19 pandemic on child abuse and neglect in the U.S. Child Abuse Negl 2021; 118: 105136.
154 Loades ME, Chatburn E, Higson-Sweeney N et al. Rapid Systematic Review: The Impact of Social Isolation and Loneliness on the Mental Health of Children and Adolescents in the Context of COVID-19. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2020; 59 (11): 1218-1239.e1213.
155 Sorg AL, Hufnagel M, Doenhardt M et al. Risk of Hospitalization, severe disease, and mortality due to COVID-19 and PIMS-TS in children with SARS-CoV-2 infection in Germany. medRxiv 2021: 2021.2011.2030.21267048.
156 Ludvigsson JF, Engerström L, Nordenhäll C et al. Open Schools, Covid-19, and Child and Teacher Morbidity in Sweden. N Engl J Med 2021; 384 (7): 669-671.
157 Singer ME, Taub IB, Kaelber DC. Risk of Myocarditis from COVID-19 Infection in People Under Age 20: A Population-Based Analysis. medRxiv 2021: 2021.2007.2023.21260998.
158 Agency UHS. https://www.gov.uk/government/organisations/public-health-england. 2021.
159 Föhse FK, Geckin B, Overheul GJ et al. The BNT162b2 mRNA vaccine against SARS-CoV-2 reprograms both adaptive and innate immune responses. medRxiv 2021: 2021.2005.2003.21256520.
160 Shi L. The impact of primary care: a focused review. Scientifica (Cairo) 2012; 2012: 432892.
161 Tourangeau AE, Cranley LA, Jeffs L. Impact of nursing on hospital patient mortality: a focused review and related policy implications. Qual Saf Health Care 2006; 15 (1): 4-8.
162 Aiken LH, Clarke SP, Sloane DM et al. Hospital nurse staffing and patient mortality, nurse burnout, and job dissatisfaction. Jama 2002; 288 (16): 1987-1993.
163 Globalhealthlearning. Global Shortage of Health Workers and its Impact. 2007.
164 Griffiths P, Maruotti A, Recio Saucedo A et al. Nurse staffing, nursing assistants and hospital mortality: retrospective longitudinal cohort study. BMJ Qual Saf 2019; 28 (8): 609-617.
165 Story MJ. Essential sufficiency of zinc, ω-3 polyunsaturated fatty acids, vitamin D and magnesium for prevention and treatment of COVID-19, diabetes, cardiovascular diseases, lung diseases and cancer. Biochimie 2021; 187: 94-109.
166 Alliance FLC-CC. Prevention & Treatment Protocols for COVID-19. 2021.
167 Yuan K, Huang XL, Yan W et al. A systematic review and meta-analysis on the prevalence of stigma in infectious diseases, including COVID-19: a call to action. Mol Psychiatry 2021: 1-15.
Ολόκληρη η μελέτη σε μορφή PDF:
Follow us: